Toll样受体在小鼠自身免疫性肝损伤发生中的作用及机制研究

发布时间：2023-05-05 21:25

　　Toll样受体作为一种重要的模式识别受体，能够识别病源微生物的结构组分和代谢产物。Toll样受体不仅在抗感染免疫中发挥重要作用，而且也参与自身免疫性疾病的发生发展。肝脏是机体最大的解毒器官，长期接触来自肠道的病原体成分。大量证据表明，病源微生物和Toll样受体与肝脏疾病进程有密切关系，但是Toll样受体及其下游信号影响肝脏疾病进程的机制还需进一步研究。本课题旨在利用小鼠肝脏损伤模型进一步探讨Toll样受体影响肝损伤发生发展的机制：一方面，我们发现TLR3信号可以通过下调巨噬细胞上TLR4表达，从而减轻内毒素诱导的小鼠爆发性肝损伤：另一方面，CpG-TLR9信号能特异性募集和活化肝脏NKT细胞，并加重Con A诱发的小鼠急性肝损伤。 实验过程中，我们采用赖氏法检测血清转氨酶水平、ELISA方法检测细胞因子水平，组织染色方法观察肝脏病理学变化，利用以上指标综合评估肝脏损伤程度；通过抗体清除、细胞转输、细胞纯化和杀伤实验，研究特定淋巴细胞群体在肝脏损伤过程中的作用；采用流式细胞术测定巴细胞亚群的表型和受体分子的表达，并对其活化状态和细胞因子分泌功能进行分析；用Western blotting...

【文章页数】：106 页

【学位级别】：博士

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中文摘要
ABSTRACT
第一部分 综述Toll样受体与肝脏疾病
    一 Toll样受体
        1.Toll样受体家族
        2.Toll样受体的信号传导
        3.Toll样受体信号途径的调节
    二 肝脏是人体重要的天然免疫器官
        1.肝脏是天然免疫功能优势的免疫器官
        2.肝脏Toll样受体的表达和信号传导
    三 肝脏疾病中的Toll样受体信号
        1.酒精肝
        2.非酒精性脂肪肝
        3.肝脏纤维化
        4.病毒性肝炎
        5.内毒素诱导的肝损伤
        6.肝脏缺血再灌注导致的肝损伤
        7.肝切除后的肝脏再生
        8.微生物感染引发的肝损伤
        9.自身免疫性肝病
    四 总结
    五 参考文献
第二部分 实验结果
    第一节 TLR3配基下调巨噬细胞TLR4表达并抑制内毒素诱导的肝损伤
        一 材料和方法
        二 实验结果
            1.PolyI:C预刺激减轻LPS/D-GalN联合注射引发的肝脏损伤
            2.PolyI:C直接作用于小鼠的巨噬细胞
            3.PolyI:C下调巨噬细胞TLR4的表达
            4.TLR3和TLR4信号通路在胞内有相互作用
        三 讨论
    第二节 TLR9配基募集和活化肝脏NKT细胞并加重Con A诱导的肝炎
        一 材料和方法
        二 实验结果
            1.肝脏各淋巴细胞亚群TLR9的表达情况
            2.CpG ODN刺激增加肝脏NKT细胞数目
            3.CpG ODN增强小鼠肝脏NKT细胞的功能
            4.巨噬细胞在CpG ODN对肝脏NKT细胞的作用过程中发挥重要作用
            5.CpG ODN预处理加重Con A诱导的小鼠急性肝损伤
        三 讨论
总结
参考文献
致谢
附录
攻读学位期间发表的学术论文
攻读学位期间参加的学术会议
攻读学位期间获得的奖励
附



本文编号：3808384