慢性丙型肝炎治疗管理中疗效预测及复发分析
发布时间：2017-06-17 13:03
本文关键词：慢性丙型肝炎治疗管理中疗效预测及复发分析，由笔耕文化传播整理发布。
【摘要】：背景和目的 丙型肝炎病毒(hepatitis C Virus，HCV)感染累及我国约4200万人口，且每年约新增300~400万。HCV感染者中，10-20%能自发清除感染，约80%发展成慢性化感染，最终可发展为进行性肝纤维化、肝硬化及肝细胞癌(hepatocellular carcinoma，HCC)[1]。因此，HCV感染已成为全球的公共卫生问题。 目前，聚乙二醇干扰素联合利巴韦林是慢性丙型肝炎标准的治疗方案。各国的丙型肝炎防治指南中将慢性丙型肝炎(chronic hepatitis C，CHC)患者标准抗病毒治疗结束时HCV RNA水平在检测限以下定义为治疗结束时病毒学应答(end of treatment viralresponse，ETR)；获得ETR且随访半年中血清HCV RNA水平在检测限以下定义为持续性病毒学应答(sustained viral response，SVR)。研究证实，抗病毒治疗达到SVR的CHC患者肝组织学的变化明显改善[2]，丙型肝炎基本临床治愈[3]。因此，SVR是一个判断长期预后的重要指标。 研究报道，许多宿主和病毒因素影响CHC患者抗病毒治疗的疗效。宿主因素[4-6]主要有种族、性别、年龄、体重指数、肝纤维化状态及肝脂肪性变等；而病毒特异性因素有病毒基因型、HCV RNA基线载量、病毒IFN敏感决定区(ISDR)的变异、HCV基因组中核心区及NS5A区的氨基酸突变[7，8]、治疗过程中病毒动力学变化[9]等。其中，病毒基因型是最为重要的影响SVR的独立因素，是抗HCV标准治疗方案中决定疗程的重要依据。然而，在HCV基因型指导的标准治疗方案下(HCV基因1b型治疗48周，Non-1b型治疗24周)，只有54%-63%的CHC患者获得SVR[10]。且该方案费用昂贵，副反应重。此外，不同种族人群对干扰素诱导的清除HCV的能力不同，非洲人应答差，东亚人应答好[11]。这些都提示除了以上的影响因素外，可能存在其他的因素影响抗HCV治疗的疗效。 近年来，3个全基因组关联性研究(Genome-wide Association Study，GWAS)证实，在美国[12]，欧洲[13]和日本[14]等不同种族的HCV基因1型感染者中，位于19号染色体q13上的IL28B rs12979860SNP与慢性丙型肝炎抗病毒治疗应答及自发清除显著相关。IL28B rs12979860CC基因型患者的抗病毒治疗的SVR率及自发清除率显著高于CT/TT基因型的患者。rs12979860CC基因型可明显加强欧洲和非洲人群治疗诱导清除HCV的能力，且非洲裔人的CC型的比例低于欧洲裔人[12]，解释了非洲人对干扰素抗HCV治疗的疗效低于高加索人的原因。这启示我们，宿主的IL28B基因多态性可能是抗HCV治疗疗效的重要决定因素之一。因此，在我国CHC患者中，探讨IL28Brs12979860SNP的分布特征，分析其与CHC患者抗病毒治疗疗效的关联性极为重要，将为制定合理的个体化治疗方案提供依据。 尽管认为获得SVR的病人具有良好的长期预后，临床实践中，我们发现获得SVR的患者仍有复发的现象。然而，我国CHC患者抗病毒治疗结束后进行长期随访(12月)的临床数据十分缺乏。 本研究回顾性收集608例我国西南地区汉族的CHC患者，测定其IL28Brs12979860SNP分型，明确该SNP在我国CHC患者中的分布特征；对201例完成标准方案抗病毒治疗的CHC患者和179例完成治疗且随访24周的CHC患者，探讨了IL28B rs12979860SNP及HCV基因型对聚乙二醇干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗疗效预测的价值；同时，对146例完成干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗获得治疗结束应答(ETR)且至少随访12月的CHC患者的临床资料进行回顾性研究，分析我国CHC患者获得ETR后长期随访中的复发情况及其影响因素。 主要结果： 1．608例我国汉族CHC患者的IL28B rs12979860SNP C等位基因频率为94.16%(1145/1216)，T等位基因频率为5.84%(71/1216)，即最小等位基因频率(MAF)为5.84%。该SNP表现为CC、CT和TT型，其中以CC型最多见(88.65%，539/608)，TT型比例极低(0.33%，2/608)。 2．我国西南地区不同的HCV基因型CHC患者中IL28B rs12979860SNP以CC型为主，占86%以上(86.93%~91.67%)。C等位基因的频率在HCV基因1b型和Non-1b型患者中无统计学差异(93.14%vs90.91%，P=0.223)。 3．IL28B rs12979860SNP CC型患者ETR率和SVR率明显高于CT/TT型患者(ETR率：93.1%vs64.3%，P㩳0.0001；SVR率：83.8%vs36.0%，P㩳0.0001)。 4．HCV基因1b型感染背景下，IL28B rs12979860SNP CC型患者的ETR率和SVR率显著高于CT/TT型患者(ETR率：89.9%vs46.7%，P㩳0.0001；SVR率：77.2%vs13.3%，P㩳0.0001)；HCV基因Non-1b型感染背景下，CC型和CT/TT型患者的ETR率(89.9%vs84.6%，P=0.17)和SVR率(87.6%vs70%，P=0.13)无统计学差异。 5．IL28B rs12979860SNP CC型背景下，HCV基因1b型和Non-1b型患者的ETR率(89.9%vs95.2%，P=0.18)和SVR率(77.2%vs87.6%，P=0.09)无统计学差异；IL28Brs12979860SNP CT/TT型的背景下，Non-1b型患者的ETR率和SVR率显著高于HCV基因1b型患者(ETR率：84.6%vs46.7%，P=0.04；SVR率：70%vs13.3%，P=0.009)。 6．抗HCV治疗应答影响因素的单因素分析显示，HCV基因型和IL28B rs12979860SNP与ETR相关；HCV基因型、IL28B rs12979860SNP、年龄及HCV RNA基线载量与SVR相关。进一步多因素回归分析，仅IL28B rs12979860SNP与ETR(OR:10.1，95%CI:3.325~30.68，P 0.0001)及SVR(OR:17.449，95%CI:5.521~55.15，P 0.0001)显著相关。 7．146例(86%的患者接受PEG-IFNα)获得ETR的CHC患者进行了平均33.45±16.41月的随访(范围12~85月)，累计复发率为14.8%。复发最早发生于停药随访的第1月，最晚于随访的第26月。 8．获得ETR的CHC患者的复发最多发生在随访的第1-6月内，复发率为8.9%(13/146)，显著高于其他时间段的复发率：1.37%(第7-12月)、1.41%(第13-18月)、1.64%(第19-24月)及1.14%(第25-30月)，30月后未见复发。 9．复发相关影响因素的单因素及多因素Logistic回归分析显示，在病毒基因型指导的标准抗病毒治疗方案下，年龄与复发相关(OR：0.98，95%CI：0.91~1.00，P=0.04)，而性别(P=0.33)、HCV RNA基线载量(P=0.25)、HCV基因型(P=0.92)及抗病毒治疗的干扰素类型(P=0.26)与复发不相关。 结论： 1．我国汉族CHC患者的IL28B rs12979860SNP C等位基因频率占绝对优势(94.16%)，最小等位基因频率(MAF)为5.84%。SNP基因型表现为CC、CT和TT型。其中以CC型最多见；TT型比例极低。 2．不同HCV基因型CHC患者中IL28B rs12979860SNP均以CC型为主。IL28Brs12979860SNP与HCV不同基因型感染无相关性即无论CC型或CT/TT型遗传背景的人对各HCV基因型的感染概率是相同的。 3．IL28B rs12979860SNP CC型是我国汉族CHC患者抗病毒治疗应答的有利基因型。对HCV基因1b型抗病毒治疗应答有显著影响，而Non-1b型患者影响不显著。 4．在HCV基因型指导的标准抗病毒治疗方案下，消除HCV基因型对治疗应答的影响后，IL28B rs12979860SNP与CHC患者的抗病毒治疗应答的ETR和SVR显著相关，IL28B rs12979860SNP是影响CHC患者抗病毒治疗应答的独立因素，可作为ETR和SVR的预测因素。 5．抗病毒治疗结束后半年内是随访的重要时间段，但疗程结束6月后仍存在复发的危险性，应重视随访，2年后未见复发才能考虑临床痊愈。 6．接受病毒基因型指导的标准抗病毒治疗方案(1b型疗程48周，非1b型疗程24周)的CHC患者，，只有年龄与复发显著相关，高龄患者容易复发。
【关键词】：IL28B 基因多态性 肝炎病毒 丙型 疗效 干扰素类 复发 随访研究
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R512.63
【目录】：
- 英文缩写注释4-6
- Abstract6-10
- 摘要10-14
- 前言14-16
- 第一部分 IL28B rs12979860 SNP 与慢性丙型肝炎干扰素联合利巴韦林抗病毒治疗应答的相关性研究16-44
- 前言16
- 试剂与材料16-18
- 研究对象及标本收集18-20
- 方法20-26
- 结果26-40
- 讨论40-44
- 第二部分 干扰素联合利巴韦林治疗慢性丙型肝炎长期随访中复发及其影响因素的研究44-52
- 前言44
- 研究对象与方法44-46
- 结果46-50
- 讨论50-52
- 全文总结52-53
- 创新点、不足与展望53-54
- 致谢54-55
- 参考文献55-58
- 文献综述 IL28B 基因多态性与 HCV 感染的控制58-66
- 参考文献64-66
- 攻读硕士学位期间主要工作成绩66
【参考文献】
中国期刊全文数据库 前2条
1 王东生;潘煜;牛俊奇;姜晶;姜艳芳;张鹏;冯相伟;赵大辉;杨帅;;IL-28B基因变异与丙型肝炎的易感性及其自然清除的关系[J];临床肝胆病杂志;2010年05期
2 刘万清,贺林;利用SNP进行遗传病致病基因搜寻的策略[J];生命科学;1999年05期
本文关键词：慢性丙型肝炎治疗管理中疗效预测及复发分析，由笔耕文化传播整理发布。
本文编号：458369
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