动态观察非酒精性脂肪肝发病进程中P450酶的变化

发布时间：2017-06-24 07:09

  本文关键词：动态观察非酒精性脂肪肝发病进程中P450酶的变化，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：非酒精性脂肪肝(Non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)是一类常见的肝脏疾病，与代谢应激、遗传、环境等多种因素有关。肝细胞内脂肪过度堆积导致脂质代谢紊乱，从而影响肝脏功能，部分患者可从单纯脂肪变性进一步发展到脂肪性肝炎(Non-alcoholic steatohepatitis，NASH)、肝纤维化、肝硬化，严重者最终可能导致一系列病理综合征并需要进行肝脏移植。在人民群众生活水平日益提高的今天，NAFLD已成为我国不可忽视的慢性肝病之一，正严重威胁着国人的健康。 作为肝脏细胞微粒体内参与代谢最主要的生物氧化酶，细胞色素CYP450酶系与NAFLD发病机制密切相关，它是一种参与内源性物质和外源性物质代谢的酶，可被某些化合物诱导或者抑制。CYP450酶系介导脂质过氧化和氧自由基的生成，并导致肝脏细胞凋亡、继而引发肝纤维化、肝硬化等一系列病理结果。在NAFLD发病进程中，CYP450酶系的活性同样受到各种病理因素的干扰，不同的亚型的活性变化不同，在国内外既往研究中同一亚型的研究结论也同样存在争议。 本实验以高脂乳剂诱导方式建立SD大鼠非酒精性脂肪肝模型，通过探针法观测探针药物代谢状况，研究与NAFLD发病密切相关的CYP1A2和CYP2D6两种亚型在NAFLD发病进程中的活性变化情况，，为两者作用机制的研究和NAFLD的临床治疗提供依据。主要内容概括如下： 1. CYP1A2在非酒精性脂肪肝发病进程中的活性变化状况 制备非酒精性脂肪肝大鼠模型，分别于第0、7、9、11、13、15、17周按照单位体重给予探针药物非那西丁，与自身对照，随病程发展模型组CYP1A2的活性在第9周即中度脂肪肝时期达到最高(15.02±3.12mg/kg)，明显高于第0周(10.03±3.60mg/kg)；与正常对照组相比，第9周时探针药物代谢量亦明显高于正常组(9.96±4.00mg/kg)。自第9周开始探针药物代谢量又逐渐降低。体外肝孵育实验也得出类似结果。这种与正常值的差异性，间接说明在NAFLD发病进程中CYP1A2的活性先明显升高后又逐渐下降。 2. CYP2D6在非酒精性脂肪肝发病进程中的活性变化状况 实验通过观察尿液中CYP2D6探针药物美托洛尔代谢产物α-OH美托洛尔的代谢状况。得出模型组α-OH美托洛尔单位体重代谢量随NAFLD病程的加重而显著增加，与第0周(4.10±1.24mg/kg)相比，第9周α-OH美托洛尔代谢量(5.94±2.67mg/kg)明显升高，第17周达到最高代谢量(7.97±1.05mg/kg)。体外肝孵育实验也得出类似结果。此结果间接说明CYP2D6随着脂肪变性的加重活性逐渐增加。
【关键词】：非酒精性脂肪 细胞色素P4501A2 细胞色素P4502D6 药物代谢
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2012
【分类号】：R575.5
【目录】：

• 英文缩略词6-8
• 中文摘要8-10
• Abstract10-13
• 第一部分：非酒精性脂肪肝模型的确立13-19
• 实验材料13-14
• 实验方法14-15
• 实验结果15-17
• 讨论与小结17-19
• 第二部分：CYP1A2 活性研究19-41
• 实验材料20-21
• 实验方法21-26
• 实验结果26-37
• 讨论与小结37-41
• 第三部分：CYP2D6活性研究41-62
• 实验材料42-43
• 实验方法43-48
• 实验结果48-59
• 讨论与小结59-62
• 第四部分：讨论与小结62-67
• 1、讨论62-66
• 2、小结66-67
• 参考文献67-71
• 附录71-72
• 致谢72-73
• 综述73-86
• 参考文献83-86

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  本文关键词：动态观察非酒精性脂肪肝发病进程中P450酶的变化，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：477391