IL-1β参与NERD食管动力的临床研究及参与PTSD状态下内脏高敏感的基础研究

发布时间：2017-08-15 04:34

  本文关键词：IL-1β参与NERD食管动力的临床研究及参与PTSD状态下内脏高敏感的基础研究

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【摘要】：背景目的:非糜烂性反流病(Non erosive reflux disease,NERD)是指存在反流相关的不适症状,但内镜下未见食管粘膜损害及Barrett食管的疾病,是临床上最常见的胃食管反流病,约占GERD的50%-70%。近年来,随着人们生活方式及饮食习惯的不断改变,NERD的发病率呈逐年上升趋势,总的来说,西欧和北美高于亚洲。目前NERD的发病机制纷繁复杂尚未完全明了,同时临床上也缺乏十分有效的具有明显针对性的治疗药物,经验性的用药只能暂缓患者症状不能彻底根除,NERD已严重影响人们的日常生活工作。尽管内脏高敏感性-痛觉敏化被多数人认为是的NERD内脏疼痛性疾病发生的病理生理机制之一,也是此类患者症状产生的基础及多样化症状的原因之一。但对NERD患者食管内脏感觉过敏的确切机制仍未完全明了,有学者提出NERD患者在食管黏膜出现微观改变之前已有炎症存在的现象,并提出细胞因子及炎症介质可能介导食管上皮免疫炎症及食管高敏状态。近年来有研究表明,白介素1β(Interleukin-1β,IL-1β)及其基因多态性与NERD及其内脏高敏性的发生密切相关。然而既往研究多将NERD作为一个整体来进行研究,而未进一步区分不同亚型的NERD患者发病机制之间的差异。本实验通过对不同亚型的NERD患者IL-1β含量检测、高分辨率食管测压以及食管24h p H监测等手段,旨在探讨IL-1β、食管动力等在NERD内脏高敏发病机制中的可能作用。对象方法:1.随机选取2012年8月—2015年12月在第三军医大学大坪医院消化科就诊的214例NERD的患者,采用Gerd Q症状量表、上消化道内镜检查、高分辨率食管测压等对非糜烂性反流病进行诊断及症状分型,按照Gerd Q症状量表≥8分、内镜下无胃食管粘膜损害及文章中其他纳入排除标准,以及有无典型反酸烧心症状及其他NERD相关食管内外症状分为典型症状NERD组与非典型NERD组以及正常对照组。2.在上消化道内镜直视下,钳取胃窦部微量组织,采用酶联免疫吸附试验测定不同亚型NERD患者IL-1β含量,探究IL-1β在不同亚型的NERD可能的发病机制。3.采用高分辨率食管测压对不同亚型的NERD患者食管动力学特征进行监测,旨在探讨食管动力学特征在不同亚型的NERD患者的差异及其可能的发病机制。4.采用食管24h p H监测技术对不同亚型的NERD患者酸反流情况分析,探讨不同亚型NERD患者酸反流特征。结果:1.IL-1β在典型症状与非典型症状的非糜烂性反流病患者表达的差异与非典型症状组(n=27)比较,典型症状组(n=43)IL-1β浓度明显降低,差异有统计学意义[(107.22±13.07)pg/ml vs.(75.26±7.20)pg/ml,P=0.039];与正常对照组(n=58)相比,典型症状组及非典型症状组IL-1β浓度均明显升高,且差异均有统计学意义[(51.88±2.90)pg/ml vs.(75.26±7.20)pg/ml vs.(107.22±13.07)pg/ml,PCT=0.004,PCA=0.000];与正常对照组(n=58)相比,NERD(n=70)患者IL-1β浓度显著升高,差异有统计学意义[(51.88±2.90)pg/ml vs.(87.59±6.94)pg/ml,P=0.002]。2.典型与非典型症状非糜烂性反流病患者食管动力学特征研究与非典型症状组(n=39)相比,典型症状组(n=47)食管下段括约肌(Lower esophageal sphincter,LES)静息压明显降低,[(20.68±1.64)mm Hg vs.(15.79±1.21)mm Hg,P=0.006];以及典型症状组LES残余压显著降低,[(10.42±1.20)mm Hg vs.(5.80±1.16)mm Hg,P=0.005]。而典型症状组和非典型症状组在食管体部蠕动功能、LES总长度、LES腹内段长度及食管上段括约肌(Upper esophageal sphincter,UES)静息压及残余压差异均无统计学意义,P0.05。3.典型与非典型症状非糜烂性反流病患者食管24h p H监测非典型症状组(n=24)与典型症状组(n=25)在De Meester评分、酸反流分析及反流性事件均无明显的统计学差异,P0.05。结论:1.采用Gerd Q症状量表及上消化道内镜检查对NERD患者进行初步诊断,并根据患者临床症状进行分型;并对典型症状及非典型症状的NERD患者及正常对照组进行了IL-1β测定,不同亚型的NERD患者之间以及NERD患者总体同正常对照组之间的IL-1β表达存在显著差异,说明了IL-1β参与了NERD的发病。2.采用高分辨率食管测压对不同亚型NERD患者食管动力学特征进行监测,典型与非典型症状的NERD患者食管动力特征差异主要在于LES静息压和残余压的降低,说明不同亚型的NERD患者临床症状的不同原因之一在于二者LES压力及功能的差异,LES压力及功能的差异可能是NERD的发病机制之一。3.采用食管24h p H监测技术对不同亚型的NERD患者酸反流情况进行分析,二者在食管24h p H监测无明显统计学差异,说明二者在酸反流情况上相似,造成其不同临床表现的原因可能在于二者食管对酸的敏感性不同,NERD患者存在内脏高敏现象。背景目的:创伤后应激障碍症(Post-traumatic stress disorder,PTSD)指人在遭遇或对抗重大压力后,其心理状态产生失调之后遗症。PTSD症状通常在遭受创伤后数日甚至数月后出现,病程可长达数年,甚至终生。PTSD具有患病率高、病程长、疗效差等特点,在临床救治难度大。在PTSD状态下内脏高敏感化状态下,PTSD后肠易激综合征、PTSD后膀胱疼痛综合征等的发生率也呈明显上升趋势。临床上亦观察到,应激事件后的PTSD患者常相伴随发生IBS及GERD并相互影响,是此类PTSD状态下内脏高敏感性相关疾病临床症状产生的基础及其临床症状多样化的原因之一。既往有关PTSD状态下内脏高敏感研究主要聚焦于大脑,新近,有研究提示脊髓及外周内脏水平在应激相关的内脏痛觉敏化的形成和维持中亦发挥了重要作用,且逐渐成该研究领域的热点。然而,迄今为止,PTSD状态下下内脏高敏感的确切分子机制及防治措施尚不清楚。IL-1β是由激活的单核细胞或巨噬细胞分泌的一种有效的细胞激活剂及多功能细胞因子,在神经系统损伤、免疫应答及内脏高敏感-痛觉敏化等的信号转导中均发挥重要作用。研究表明,脊髓背角激活的星形胶质细胞可生成和释放大量的IL-1β。因此,探讨PTSD状态下IL-1β在内脏高敏感状态中的发病机制显得尤为重要,旨在为PTSD状态下下内脏高敏感性相关疾病的临床防治提供重要的理论依据及新的思路。方法:选取清洁成年雌性SD大鼠32只,随机分为3组即正常对照组(n=11)、PTSD内脏高敏感模型组(n=11)、PTSD+头孢曲松(CTX)组(n=10)。并采用连续单一应激(SPS)联合束缚、足底电击刺激等方法建立PTSD内脏高敏感大鼠模型。建模后第7天,采用免疫荧光技术研究脊髓IL-1β的表达及CTX对其表达的影响。结果:与正常对照组比较,PTSD模型组脊髓中IL-1β表达明显增高[(19.55±1.60)vs.(39.07±1.81),P0.001],PTSD+CTX组IL-1β表达亦显著降低[(19.55±1.60)vs.(9.26±0.48),P0.001];与PTSD组比较,PTSD+CTX组IL-1β表达显著降低[(39.07±1.81)vs.(9.26±0.48),P0.001]。结论:在PTSD内脏高敏感状态下,IL-1β在脊髓水平高表达,说明IL-1β参与了PTSD状态下内脏高敏感性的形成;而CTX可通过下调脊髓中IL-1β的表达发挥抗内脏伤害性刺激作用,可能成为干预治疗PTSD状态下内脏高敏感性有效手段之一。
【关键词】：非糜烂性反流病 白介素1β 反酸 烧心 高分辨率食管测压 食管下段括约肌 创伤后应激障碍 白介素-1β 头孢曲松钠 内脏高敏感性
【学位授予单位】：第三军医大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R571
【目录】：

• 英文名词缩写一览表5-6
• 英文摘要6-11
• 中文摘要11-15
• 第一部分 IL-1β 参与NERD食管动力的临床研究15-41
• 前言15-17
• 实验一 典型症状与非典型症状的NERD病患者IL-1β 的表达差异17-23
• 1.1 研究对象及方法17-19
• 1.2 实验结果19-20
• 1.3 讨论20-23
• 实验二 典型症状与非典型症状的NERD患者食管动力学特征研究23-29
• 1.1 研究对象及方法23-24
• 1.2 实验结果24-26
• 1.3 讨论26-29
• 实验三 典型症状与非典型症状的NERD患者食管24h pH监测29-33
• 1.1 研究对象及方法29-30
• 1.2 实验结果30-31
• 1.3 讨论31-33
• 参考文献33-41
• 第二部分 IL-1β参与PTSD状态下内脏高敏感性的基础研究41-52
• 前言41
• 1.1 实验材料与方法41-44
• 1.2 实验结果44-46
• 1.3 讨论46-48
• 参考文献48-51
• 全文总结51-52
• 文献综述 IL-1β/NMDA受体信号通路参与内脏高敏感性-痛觉敏化的作用及机制研究进展52-62
• 参考文献57-62
• 以第一作者发表的论著62-63
• 致谢63-64

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本文编号：676313