凝血失衡在内脏静脉血栓中的作用及抗凝治疗的安全性和有效性分析

发布时间：2017-08-31 03:21

  本文关键词：凝血失衡在内脏静脉血栓中的作用及抗凝治疗的安全性和有效性分析

  更多相关文章： 内脏静脉血栓 门静脉血栓 布加综合征 肝硬化 凝血因子 蛋白C 蛋白S 抗凝血酶 抗凝治疗

【摘要】：背景和目的内脏静脉血栓(Splanchnic Vein Thrombosis,SVT)属于相对少见病,主要包括门静脉血栓(Portal Vein Thrombosis,PVT)和布加综合征(Budd-Chiari Syndrome,BCS)。SVT可以引起血流动力学紊乱,出现或恶化门静脉高压,引起静脉曲张破裂出血或腹水,有较高的致死率,但人们对SVT的病因,自然病程和相应的治疗策略尚无共识。近年来,人们对促凝失衡在SVT发生发展中的作用认识逐渐深入,但这方面的研究相对较少,结论也并不一致,亟需大样本对照研究来证实。促凝失衡的存在为肝硬化PVT的抗凝治疗提供了理论基础,越来越多的研究表明抗凝治疗可以有效地再通肝硬化PVT,甚至可以延缓肝硬化失代偿的发生,同时也有研究表明一些肝硬化PVT可以获得自发性再通。但目前这方面研究相对较少,大多数缺乏相应的对照组。因此,我们设计了以下研究更深入探索凝血失衡在SVT发生发展中的作用以及抗凝治疗对肝硬化PVT安全性和有效性。方法1、首先以“liver cirrhosis,portal vein thrombosis,protein C,protein S,antithrombin”为关键词对Pub Med数据库进行检索,并根据纳入排除标准对文献进行筛选和质量评估,然后提取所需数据进行meta分析。我们采用固定效应模型或随机效应模型计算标准化均数差(SMD)和95%可信区间(CI),进而评估蛋白C(PC),蛋白S(PS)和抗凝血酶(AT)浓度在肝硬化PVT中的作用。以上分析使用Rev Man 4.2进行。2、前瞻性的纳入西京消化病医院消化介入科2011年8月至2012年6月间连续成年肝硬化PVT患者并选取本中心性别,年龄和Child-Pugh评分一致的单纯肝硬化患者进行配对。同时,纳入2011年8月至2014年3月间连续成年非肝硬化PVT(NCPVT)和非肝硬化BCS(NCBCS)的患者并选取100位年龄,性别和种族匹配的非亲属作为健康对照组。通过全自动凝血分析仪对新鲜的无血小板血浆中促凝(因子II,V,VII,VIII,IX,X,XI和XII)和抗凝因子(PC,PS和AT)的活性进行检测,结果以百分数表示。所有的数据采用SPSS 16.0进行分析。3、回顾性的分析西京消化病医院消化介入科2002年1月至2014年6月间符合纳入排除标准的连续肝硬化PVT患者,一组接受抗凝治疗,另一组不接受任何抗血栓治疗。抗凝组我们选用华法林进行抗凝。华法林的初始剂量为2.5mg/天,每2-3周检测一次INR并根据INR逐步调整剂量,最终使INR维持在2-3。我们通过Kaplan Meier生存曲线计算两组之间累积失代偿率和累积生存率并通过log-rank比较两组是否有明显的统计学差异。不同观察终点独立危险因素的筛选采用双变量logistic回归或Cox比例风险模型。以上统计学分析采用SPSS 16.0进行。研究结果1、根据纳入排除标准,最终有7篇研究纳入了meta分析,其中有5篇研究具有较高的质量。当对所有研究进行meta分析时,使用固定或随机效应模型分析PC,PS或AT在肝硬化PVT中的作用,合并的SMD分别为:PC(SMD[95%CI]=-0.23[-0.23,0.09],P=0.16);PS(SMD[95%CI]=-0.29[-0.49,-0.08],P=0.006);AT(SMD[95%CI]=-0.21[-0.56,-0.14],P=0.24)。当仅对基线时肝硬化PVT组和单纯肝硬化组肝功能相似的研究进行meta分析时,使用固定或随机效应模型分析PC,PS或AT在肝硬化PVT中的作用,合并的SMD分别为:PC(SMD[95%CI]=-0.18[-0.62,0.25],P=0.41);PS(SMD[95%CI]=-0.10[-0.59,0.39],P=0.69);AT(SMD[95%CI]=-0.10[-0.36,0.16],P=0.47)。2、比较肝硬化PVT组与单纯肝硬化组凝血失衡时,两组各有30例患者进行配对,两组之间基线水平无明显的统计学差异。肝硬化PVT组和单纯肝硬化配对组之间促凝和抗凝因子水平无统计学差异。肝硬化PVT组II因子/PC和VII因子/PC显著低于配对对照组(P值分别为0.017和0.005)。VIII因子/PC,VIII因子/PS和VIII因子/AT的比值明显增高,但两组之间无明显的统计学差异。我们进一步对纳入的患者按照肝功能Child-Pugh评分A级,B级和C级进行分层分析。两组之间促凝因子和抗凝因子的水平在所有分层中均无明显的统计学差异。无论Child-Pugh评分A级,B级还是C级,肝硬化PVT组和配对对照组大部分促凝因子和抗凝因子之间的比值没有达到统计学差异,仅下列促凝因子和抗凝因子之间的比值有统计学差异:Child-Pugh A级的患者,VIII因子/PS(P=0.046),XII因子/PC(P=0.043)和XII因子/PS(P=0.046);Child-Pugh B级的患者II因子/PS(P=0.044),VII因子/PC(P=0.02)和VII因子/PS(P=0.022)。当比较NCPVT组和健康对照组之间的凝血失衡时,NCPVT组VIII因子水平显著升高(P0.001)而II因子(P=0.007),V因子(P0.001),VII因子(P0.001),IX因子(P=0.035),X因子(P0.001),XI因子(P0.001),XII因子(P0.001),PC(P0.001),PS(P=0.044)和AT(P0.001)显著降低。与健康对照组相比,NCPVT组患者所有的促凝和抗凝因子的比值中,II因子/PC(P0.001),VIII因子/PC(P0.001),IX因子/PC(P0.001),VIII因子/PS(P0.001),II因子/AT(P0.001),VIII因子/AT(P0.001)和IX因子/AT(P0.001)显著增加;V因子/PS(P0.001),VII因子/PS(P=0.006),X因子/PS(P=0.001),XI因子/PS(P=0.008)和XII因子/PS(P=0.001)显著降低;所有的其他因子无明显的统计学差异。当比较NCBCS组与健康对照组之间凝血失衡时,NCBCS组VIII因子(P0.001)水平显著提高,V因子(P0.001),VII因子(P0.001),IX因子(P=0.003),X因子(P0.001),XI因子(P0.001),XII因子(P0.001),PC(P0.001)和AT(P0.001)的水平显著降低;两组之间II因子(P=0.088)和PS(P=0.199)水平无明显的统计学差异(P值分别为0.088和0.199)。与健康对照组相比,NCBCS组VIII因子/PC(P=0.008),VIII因子/PS(P=0.037)和VIII因子/AT(P=0.001)显著增加,而V因子/PS(P=0.006),VII因子/PC(P=0.031),VII因子/PS(P0.001),VII因子/AT(P=0.017),X因子/PS(P0.001),X因子/AT(P=0.047),XI因子/PS(P0.001),XI因子/AT(P=0.001),XII因子/PS(P0.001),XII因子/AT(P=0.031)显著降低;两组之间其他的促凝因子和抗凝因子的比值无明显的统计学差异。3、比较抗凝组与未抗凝组的安全性和有效性时,抗凝组30例患者与未抗凝组36例患者之间基线资料无明显的统计学差异。抗凝组有68.2%(15/22)的患者PVT改善,18.2%(4/22)的患者PVT稳定,其余13.6%(3/22)患者PVT进展。此外,抗凝组有2例伴有门静脉海绵样变性的患者在分别接受3个月和18个月的抗凝治疗后海绵样变性消失。未抗凝组有25%(4/16)的患者血栓改善,37.5%(6/16)的患者血栓稳定,其余37.5%(6/16)的患者血栓进一步进展。抗凝组患者再通率明显高于未抗凝组(P=0.011)。通过单因素和多因素分析,仅SMV的阻塞程度是PVT再通的独立预测因素[P=0.032,风险比(Hazard Ratio,HR):15.4;95%CI:1.3 200]。此外,未抗凝组没有发现与PVT自发性再通有关的危险因素。抗凝组和未抗凝组1年失代偿的累积发生率分别为15.6%和17.9%,两组之间无明显的统计学差异(P=0.847)。此外,两组之间累积生存率无明显的统计学差异(P=0.123)。通过单因素和多因素分析,仅白蛋白(P=0.06,HR:0.860;95%CI:0.772 0.959)是肝脏失代偿的独立预测因素。当对生存进行单因素分析时,没有任何一个基线因素有统计学意义。结论1、通过meta分析,我们可以推断PC,PS和AT浓度的下降可能在肝硬化PVT的发生发展中不发挥主要作用。2、通过病例-对照研究,我们发现肝硬化体内高凝状态可能不是由VIII因子水平的升高和PC水平的下降引起的,凝血失衡在肝硬化PVT的发生发展中可能不发挥主要作用。3、对NCPVT,VIII因子水平的升高和PC,PS和AT水平的降低或许在NCPVT的发生发展中起一定作用。4、对NCBCS,VIII因子水平的升高和PC,AT水平的降低或许发挥一定的作用,而PS的作用需要进一步的研究。5、华法林抗凝治疗或许可以安全有效的再通重度肝硬化PVT,但对肝硬化失代偿和生存疗效有限。
【关键词】：内脏静脉血栓 门静脉血栓 布加综合征 肝硬化 凝血因子 蛋白C 蛋白S 抗凝血酶 抗凝治疗
【学位授予单位】：第四军医大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575
【目录】：

• 缩略语表6-9
• 中文摘要9-13
• 英文摘要13-19
• 前言19-21
• 文献回顾21-42
• 试验一 系统综述和meta分析：PC，PS和AT在肝硬化PVT中的作用42-53
• 1 方法42-44
• 1.1 文献检索和纳入/排除标准42-43
• 1.2 数据提取43
• 1.3 文献质量评估43
• 1.4 数据合成和统计学分析43-44
• 2 结果44-46
• 2.1 纳入文献44
• 2.2 纳入研究的质量分析44-45
• 2.3 蛋白C在肝硬化PVT中的作用45
• 2.4 PS在肝硬化PVT中的作用45-46
• 2.5 AT浓度在肝硬化PVT中的作用46
• 3 讨论46-53
• 试验二 凝血失衡在肝硬化PVT的发生发展中可能不起主要作用53-63
• 1 病人53
• 2 方法53-54
• 2.1 血样采集和分析53-54
• 2.2 统计学分析54
• 3 结果54-55
• 3.1 肝硬化PVT组和对照组促凝和抗凝因子水平的比较54
• 3.2 肝硬化PVT组和对照组之间促凝因子和抗凝因子比值的比较54-55
• 3.3 肝硬化PVT组和对照组之间肝功能Child-Pugh评分A级，，B级和C级促凝因子和抗凝因子比值的比较55
• 4 讨论55-63
• 4.1 肝硬化PVT组和配对对照组之间促凝和抗凝因子的比较55-56
• 4.2 肝硬化PVT组和对照组促凝和抗凝因子的比值56
• 4.3 研究局限性56-63
• 试验三 凝血失衡在中国NCPVT和原发性BCS中的作用63-73
• 1 病人63
• 2 方法63-64
• 2.1 血样采集和分析63
• 2.2 定义63-64
• 2.3 统计学分析64
• 3 结果64-65
• 3.1 NCPVT组和健康对照组之间的比较64-65
• 3.2 NCBCS组和健康对照之间的比较65
• 4 讨论65-73
• 4.1 NCPVT患者的凝血失衡66
• 4.2 NCBCS组凝血失衡66-67
• 4.3 本研究的局限性67-73
• 试验四 肝硬化PVT抗凝治疗的安全性和有效性分析73-88
• 1 病人73
• 2 方法73-75
• 2.1 影像学检查73-74
• 2.2 抗凝方案74-75
• 2.3 肝脏失代偿定义75
• 2.4 统计学分析75
• 3 结果75-83
• 3.1 入组时病人的基线资料和血栓的特点75
• 3.2 抗凝组抗凝治疗的信息75-76
• 3.3 抗凝组和未抗凝组PVT的结局76-77
• 3.4 两组之间临床结局77-83
• 4 讨论83-88
• 小结88-90
• 参考文献90-109
• 附录109-110
• 个人简历和研究成果110-112
• 致谢112-113

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