二甲双胍减轻对乙酰氨基酚诱导的中毒性肝炎

发布时间：2017-09-04 22:26

  本文关键词：二甲双胍减轻对乙酰氨基酚诱导的中毒性肝炎

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【摘要】：目的:二甲双胍(metformin,MET)是临床上治疗Ⅱ型糖尿病的常用药物。近年来的研究还发现MET具有抗炎、抗氧化作用,这些效应主要依赖于腺苷酸活化蛋白激酶(AMP activated protein kinase,AMPK)。由对乙酰氨基酚(acetaminophen,APAP)所诱导的急性肝损伤是临床上研究药物性肝炎的重要模型。APAP诱导的急性肝炎与其在肝脏内代谢产生的毒性物质有关,肝细胞内经CYP450酶系代谢转化APAP可生成高活性的亲电子物N-乙酰对苯醌亚胺(N-acetyl-p-benzo-quinone imine,NAPQI)。NAPQI可引起肝细胞内的氧化应激和炎症反应并造成肝组织损伤。本文旨在探讨MET对APAP诱导的急性中毒性肝炎的潜在保护效应以及与AMPK之间的关联。方法:雄性昆明小鼠6-8周龄,体重18-20 g,腹腔注射APAP(350mg/kg,溶于预热的PBS)诱导急性中毒性肝炎。为探讨MET的潜在保护效应,400 mg/kg的MET(溶于PBS)在APAP暴露前0.5 h经腹腔注入。为探讨MET是否通过AMPK发挥效应,一批小鼠在MET注入前0.5 h经腹腔注入AMPK抑制剂dorsomorphin(15 mg/kg,溶于聚乙二醇溶液),另一批小鼠在APAP暴露前0.5 h经腹腔注入AMPK激活剂A-769662(30 mg/kg,溶于聚乙二醇溶液)。各组动物在APAP暴露8 h后处死,及时采集血液样本和肝组织样本。血液样本中TNF-α和il-6水平采用elisa法测定;使用化学显色试剂盒检测血液样本中谷丙、谷草转氨酶水平,检测肝组织中反映脂质氧化的指标丙二醛(malondialdehyde,mda)含量及过氧化氢酶(catalase,cat)活性。肝组织经福尔马林固定后,常规he染色观察组织病理学变化。结果:本研究发现:(1)用met)处理apap诱导的急性肝炎模型,alt、ast上升的水平明显受抑,与此相一致的是,小鼠肝组织内mda水平的降低,血浆中tnf-α和il-6水平明显下调,以及肝组织病理损伤的减轻;(2)met的保肝效应不依赖于ampk:ampk抑制剂dorsomorphin联合共同处理不能阻断met对apap暴露小鼠血alt、ast上升的抑制效应;而ampk激活剂a-769662也不能模拟met对alt、ast上升的抑制效应。(3)前期发现cat可能是met发挥药理效应的新靶点,met处理可显著提升肝组织内的cat活性,ampk抑制剂联合处理不能阻断met对cat的激活效应,而ampk激活剂a-769662也不能模拟met对cat的激活效应,所以met以不依赖ampk的方式激活cat。结论:本研究数据表明met对由对apap诱导的急性中毒性肝炎具有保护作用,这一效应并非通过调节ampk来实现,可能与其增强cat活性及提升肝细胞抗氧化能力有关。结合相关文献及本实验室的实验资料:氧化应激是apap诱导中毒性肝炎的基本机制,因而我们认为met对apap诱导急性中毒性肝炎的保护效应可能与其增强cat活性有关。由此可见,met对cat的激活作用也是其不容忽视的药理学新效应,这对急性重症肝炎防治有一定启示。
【关键词】：急性肝炎 二甲双胍 腺苷酸活化蛋白激酶 CAT 对乙酰氨基酚
【学位授予单位】：重庆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R575.1
【目录】：

• 英汉缩略语名词对照4-5
• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-13
• 第一节 二甲双胍减轻对乙酰氨基酚诱导的肝损伤13-23
• 1 实验材料与方法13-14
• 2 方法14-18
• 3 结果18-23
• 第二节 二甲双胍的保肝效应不依赖AMPK23-28
• 1 材料与方法23
• 2 方法23-25
• 3 结果25-28
• 讨论28-31
• 全文总结31-32
• 参考文献32-37
• 文献综述:炎症反应在对乙酰氨基酚诱导的急性肝损伤中的作用37-46
• 参考文献41-46
• 致谢46-47
• 硕士期间发表论文47

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 郑册;聂燕;卓蕴慧;;对乙酰氨基酚小鼠肝衰竭模型的研究进展[J];肝脏;2015年11期

2 贺蕾艳;郭瑶雪;李春;邓晔;张U_智;彭文兴;;药物性肝损伤生物标志物研究进展[J];药学学报;2015年08期

3 李大伟;陆天飞;华相伟;张健健;王维刚;崔小兰;戴绘娟;张明;夏强;;对乙酰氨基酚诱导的小鼠药物性肝损伤的模型研究[J];中国细胞生物学学报;2014年06期

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本文编号：794203