乙肝相关慢加急肝衰竭患者肝脏基因表达谱特征及“PINRO”发病机制假说

发布时间：2017-09-17 18:42

  本文关键词：乙肝相关慢加急肝衰竭患者肝脏基因表达谱特征及“PINRO”发病机制假说

  更多相关文章： HBV 慢加急肝衰竭 亚大块坏死 基因表达谱 HBV 慢加急肝衰竭 亚大块坏死 发病机制 HBV 慢加急肝衰竭 亚大块坏死 肝脏祖细胞 胆管重建 肝脏细胞

【摘要】：第一部分乙肝相关慢加急肝衰竭患者肝脏基因表达谱特征背景及目的:近来研究显示亚大块坏死(submassive hepatic necrosis,SMHN)是乙肝(hepatitis B virus,HBV)相关慢加急肝衰竭(acute on chronic liver failure,ACLF)的核心病理特征。本研究拟在基因微观层面阐明肝脏在SMHN发生后代谢,免疫应答和再生方面的改变。方法:筛选并纳入33例上海交通大学医学院附属仁济医院2008-2011年HBV相关肝硬化伴急性失代偿(acute decompensation,AD)肝移植(liver transplantation,LT)患者。根据病理组织亚大块坏死(SMHN,定义为整个移植的肝脏有15-90%的坏死)情况将患者分为两组。使用BRB-Array Tools生物信息学工具比较两组肝脏基因表达谱在肝脏代谢,肝脏局部免疫应答以及增殖等方面的改变。结果:33例病人病理证实肝硬化,其中16例存在SMHN。经芯片显著性分析(significance analysis of microarray,SAM)显示共有2933个基因在SMHN阳性或阴性组间差异表达。和阴性组相比,SMHN阳性组上调的基因有1868条,下调的基因有1065条。经基因本体(gene ontology,GO)分析显示,两组间差异表达的基因主要分布在物质和能量代谢、细胞周期和增殖、细胞组分、对刺激反应、凝血系统及免疫系统。对差异表达的基因按照公共数据库KEGG和Bio Carta信号通路进行分析显示,SMHN阳性组上调的4条信号通路为,细胞外基质受体相互作用,溶酶体,白细胞跨内皮迁移,肌动蛋白细胞骨架的调控。下调最显著的10条信号通路中,8条(80.0%)与物质代谢相关,包括糖类、脂肪、氨基酸、药物等。结论:根据肝脏基因表达模式,可以将HBV肝硬化伴AD患者分成两群,与SMHN病理分组吻合度良好。HBV相关ACLF患者在发生SMHN病理改变后,出现肝脏代谢能力下降,局部免疫紊乱以及细胞增殖活跃。第二部分乙肝相关慢加急肝衰竭患者“PINRO”发病机制假说背景及目的:“PIRO”是目前ACLF发病机制假说。我们团队研究发现HBV相关ACLF主要病理特征为SMHN。我们提出“PIN(necrosis)RO”是HBV相关ACLF的发病机制假说。方法:筛选并纳入174例上海交通大学医学院附属仁济医院2008-2011年HBV相关肝硬化伴急性失代偿(acute decompensation,AD)肝移植(liver transplantation,LT)患者,40%(69/174)组织学证实有SMHN。根据急性肝损伤的有无,比较SMHN+/-组的临床特征,主要指标包括炎症反应和MOF。结果:58.6%(102/174)的入组患者存在急性诱因打击。有诱因和无诱因组比较,在炎症指标(WCC)或者MOF指标(CLIF-SOFA)方面并无统计学差异(p均0.05)。然而,在有诱因的患者中,SMHN阳性患者(n=44)WCC(7.2±3.9*10^9/L vs 4.3±3.6*10^9/L),CLIF-SOFA[8(6,10)vs 4(2,6)]和MELD[32(25.3,36.5)vs 13.5(10,20.5)]均显著高于SMHN阴性患者(n=58)(p均0.001)。同时,在无明显诱因的患者中,SMHN阳性患者(n=25)炎症指标(WCC,7.2±3.8*10^9/L vs 3.8±1.6*10^9/L)和MOF指标[CLIF-SOFA,8(7.5,10)vs 4(4,6)]均显著高于SMHN阴性患者(n=47)。结论:结合第一部分基因芯片数据,我们的结果显示亚大块坏死(SMHN)是决定疾病从首次应答(肝脏代谢受损)及再次应答(免疫紊乱)向MOF进展的关键因素。因此,提出“PINRO”的概念,即潜在疾病(肝硬化)-诱因打击-亚大块坏死(SMHN)-肝功能恶化(首次应答)/全身炎症反应紊乱(再次应答)-MOF,可能更有利于理解HBV相关ACLF的发病机制。第三部分乙肝相关慢加急肝衰竭患者胆管重建基因表达特征分析背景及目的:HBV相关ACLF患者发生SMHN后,肝细胞和胆管上皮细胞受到损害出现胆汁淤积等,肝脏祖细胞(hepatic progenitor cell,HPC)扩增,以胆管反应(ductular reactions,DR)的形式应对损伤。本研究拟阐述肝脏在SMHN发生后胆管重建相关基因表达变化。方法:筛选并纳入33例上海交通大学医学院附属仁济医院2008-2011年HBV相关肝硬化伴AD的LT患者,并对手术切除的肝脏组织进行人全基因组芯片分析。查阅胆管重建信号通路相关文献,使用BRB-Array Tools生物信息学工具比较SMHN阳性组和阴性组在这些基因中的变化。结果:促进HPC向胆管上皮细胞分化的4条信号通路中,Notch信号通路(JAG1,RBPJ)、WNT信号通路(DVL2,DVL3,AXIN1,AXIN2,APC,LEF1,TCF7,NUMB,JAG1)、TGFβ信号通路(TGFB1,TGFB2,TGFBR2)、成纤维细胞生长因子FGF信号通路(FGF2,FGF7)关键基因以及转录调控因子HNF1B基因表达量在SMHN阳性组上调。促进胆管板向原始胆管结构形成的基因TGFB1、TGFB2、SOX9、HNF1B也在SMHN阳性组上调,但是,促进其进一步向成熟胆管形成的基因HES1、FOXA1、FOXA2、ONECUT1在SMHN阳性组下调。而促进HPC向肝细胞分化的转录调控因子TBX3、CEBPA、HNF4A基因在SMHN阳性组下调。控制肝细胞成熟的转录调控网络中,核心转录因子FOXA2,、HNF4A、ONECUT1基因在SMHN阳性组下调,HNF1A及NR5A2两组间无差异。结论:根据人全基因组芯片分析,HBV相关ACLF患者在发生SMHN后,具有双向分化潜能(分化成肝脏细胞或胆管上皮细胞)的HPC,可能更加倾向于向胆管上皮细胞分化,但尚未形成成熟胆管。同时,肝脏细胞成熟缺乏所需的转录因子调控。这些可能为ACLF患者淤胆及肝脏代谢障碍的原因,结论尚需进一步验证。
【关键词】：HBV 慢加急肝衰竭 亚大块坏死 基因表达谱 HBV 慢加急肝衰竭 亚大块坏死 发病机制 HBV 慢加急肝衰竭 亚大块坏死 肝脏祖细胞 胆管重建 肝脏细胞
【学位授予单位】：上海交通大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R575.3;R512.62
【目录】：

• 摘要6-10
• Abstract10-17
• 英文缩略词表17-20
• 前言20-25
• 第一部分 乙肝相关慢加急肝衰竭患者肝脏基因表达谱特征25-63
• 引言25-26
• 对象与方法26-29
• 结果29-58
• 讨论58-62
• 结论62-63
• 第二部分 乙肝相关慢加急肝衰竭患者“PINRO”病理生理机制假说63-67
• 引言63
• 对象与方法63
• 结果63-65
• 讨论65-66
• 结论66-67
• 第三部分 乙肝相关慢加急肝衰竭患者胆管重建信号通路相关基因分析67-74
• 引言67
• 对象与方法67-68
• 结果68-72
• 讨论72-73
• 结论73-74
• 全文总结74-75
• 参考文献75-82
• 致谢82-84
• 攻读硕士学位期间发表论文情况84

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 吴广利;侯敏;王伟;马峰振;吴立强;;38例急性、亚急性肝衰竭患者临床分析[J];肝脏;2008年03期

2 刘欢;韩涛;于美丽;;肝衰竭患者血浆总同型半胱氨酸水平的检测[J];世界华人消化杂志;2008年24期

3 茹清静;叶卫江;杨丹红;郑临;崔景;章亮;施维群;徐珊;;肝衰竭患者胃气定量评估及其与预后的关系[J];中华中医药杂志;2012年05期

4 郑世翔;邹志强;翁钦永;;连续白蛋白循环吸附系统用于危重症合并肝衰竭患者治疗的探索[J];中国血液净化;2012年08期

5 王世乾;;肝衰竭患者并低钠血症108例临床分析[J];医药论坛杂志;2012年10期

6 黄乐;田德英;;肝衰竭患者医院内感染的临床特征及预后分析[J];中国医疗前沿;2013年05期

7 许镇额;林曼芝;蒋晓织;;血浆滤过透析治疗肝衰竭患者焦虑状况调查与分析[J];福建医药杂志;2013年01期

8 张野;聂青和;;1892例肝衰竭患者并发症及死亡原因分析[J];实用肝脏病杂志;2014年02期

9 刘新矿;;全身性炎症反应综合征对肝衰竭患者预后的影响[J];实用肝脏病杂志;2008年04期

10 郑春晓;甘艳心;黄斯英;;肝衰竭患者的营养支持[J];实用医学杂志;2008年14期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 刘欢;韩涛;于美丽;;肝衰竭患者血浆总同型半胱氨酸水平的检测[A];第一届全国疑难重型肝病大会、第四届全国人工肝及血液净化学术年会论文集[C];2008年

2 茹清静;叶卫江;杨丹红;郑临;崔景;章亮;施维群;徐珊;;肝衰竭患者胃气的定量评估及其与预后的关系[A];中华中医药学会脾胃病分会第二十三次全国脾胃病学术交流会论文汇编[C];2011年

3 茹清静;叶卫江;杨丹红;郑临;崔景;章亮;施维群;徐珊;;肝衰竭患者胃气定量评估及其与预后的关系[A];浙江省中医药学会第二届“之江中医药论坛”暨2012年学术年会文集[C];2012年

4 林爱珍;陈朝轩;;肝衰竭患者在分子吸附再循环系统治疗中细胞因子水平变化的应用研究[A];中华医学会第八次全国检验医学学术会议暨中华医学会检验分会成立30周年庆典大会资料汇编[C];2009年

5 胡爱荣;蒋素文;叶俊茂;朱海超;宣王益;胡耀仁;王雪丽;陈红;徐敏芬;;脉冲式色素浓度分析法吲哚菁绿清除试验在肝衰竭患者中的应用及其意义[A];中华医学会第四次全国感染性疾病中青年学术会议论文汇编[C];2011年

6 胡爱荣;蒋素文;叶俊茂;朱海超;宣王益;胡耀仁;王雪丽;陈红;徐敏芬;;脉冲式色素浓度分析法吲哚菁绿清除试验在肝衰竭患者中的应用及预测价值[A];第6届全国疑难及重症肝病大会论文集[C];2011年

7 张玺;张大志;;影响肝衰竭患者血乳酸水平的相关因素分析[A];中华医学会第十六次全国病毒性肝炎及肝病学术会议论文汇编[C];2013年

8 曹丽霞;赵桂鸣;曹武奎;;102例肝衰竭患者内毒素水平临床意义分析[A];第三届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议论文汇编[C];2013年

9 孟庆华;;肝衰竭患者的营养代谢[A];第二届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议论文汇编[C];2012年

10 曹丽霞;赵桂鸣;曹武奎;;102例肝衰竭患者内毒素水平临床意义分析[A];第二届全国病毒性肝炎慢性化重症化基础与临床研究进展学术会议论文汇编[C];2012年

中国重要报纸全文数据库 前2条

1 王泽议;人工肝支持系统为肝衰竭患者带来新希望[N];中国医药报;2008年

2 本报记者 查金忠 本报通讯员 柳辉艳 张可欣;鼓楼医院成功救治一肝衰竭患者[N];南京日报;2011年

中国博士学位论文全文数据库 前3条

1 徐春利;Toll样受体通路在慢加急肝衰竭患者发病及Th17细胞活化中的作用研究[D];华中科技大学;2015年

2 吴贻琛;慢加急性(亚急性)肝衰竭患者外周血造血干细胞生物学活性及其临床应用前期研究[D];中国人民解放军医学院;2015年

3 俞海英;人肝再生增强子的克隆、表达及其在肝衰竭患者中表达水平的研究[D];浙江大学;2014年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 李鹏辉;肝衰竭患者呼出气体的电喷雾萃取电离质谱研究[D];东华理工大学;2016年

2 阚延婷;糖皮质激素受体在肝衰竭患者中的表达及其机制的探讨[D];苏州大学;2016年

3 夏鹏;160例急性药物性肝损害的病因分析及治疗措施评价[D];中国人民解放军军事医学科学院;2016年

4 余叶;sCD163对乙肝慢加急肝衰竭患者人工肝治疗预后的预测价值[D];浙江大学;2016年

5 倪清涛;肝衰竭患者甲状腺激素变化水平的研究[D];东南大学;2016年

6 曾菠;乙肝相关慢加急肝衰竭患者肝脏基因表达谱特征及“PINRO”发病机制假说[D];上海交通大学;2015年

7 陈屹一;肝衰竭患者外周血维生素D结合蛋白水平与疗效及预后的相关性研究[D];浙江大学;2008年

8 张玺;影响肝衰竭患者血乳酸水平的相关因素分析[D];重庆医科大学;2013年

9 高艳颖;影响肝衰竭患者预后和生存时间的临床研究[D];天津医科大学;2008年

10 刘莹;肝衰竭患者血清胸腺素β4的检测及临床意义[D];天津医科大学;2011年

，

本文编号：871090