高甘油三酯血症在重症急性胰腺炎合并急性肾损伤中的作用—临床和基础研究
发布时间：2017-09-17 20:48
本文关键词：高甘油三酯血症在重症急性胰腺炎合并急性肾损伤中的作用—临床和基础研究
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【摘要】：我们在临床工作中发现,重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)合并急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)时,患者往往并存高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia, HTG)。该问题目前尚缺乏足够关注,但具有重要意义。首先,SAP患者病情危重,AKI是决定预后的重要并发症,死亡率高。其次,HTG作为SAP常见并存病和致病因素,越来越受到重视。大部分文献主要关注HTG在SAP发病中扮演的角色,我们的立足点将是HTG在SAP病情严重度的作用。结合AKI和HTG这两个在SAP病程中举足轻重的因素,从临床和基础研究角度出发,阐明HTG在SAP合并AKI中的作用,探索可能的病理生理机制,为进一步研究铺垫基础。第一部分 重症急性胰腺炎合并急性肾损伤的临床特点目的：观察研究重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)合并急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)临床特点,探讨分析AKI独立危险因素。方法：回顾245例发病48小时内入院急性胰腺炎(acutepancreatitis, AP)患者,根据有无AKI分为AKI组和non-AKI组,比较患者一般资料、并发症、治疗干预、住院时间和死亡率,并记录AKI诊断时间。以基础状态和既往疾病为因子,单因素和多因素逻辑回归分析SAP合并AKI的独立危险因素。结果：AKI患者43例,non-AKI患者202例。AKI组患者体质指数为26.8±3.6kg/m2,高于non-AKI组的25.0±3.1 kg/m2 (P=0.001); non-AKI组和AKI组胆源性疾病发生率分别为43.9%和20.9%(P=0.003),高甘油三酯血症发生率分别为31.2%和58.1%(P=0.001)。AKI组患者急性呼吸窘迫综合症、出血、真菌感染、脓毒症休克、肠瘘和胰腺(周)感染性坏死发生率显著高于non-AKI组,住院时间和ICU时间更长。AKI组患者死亡率显著高于non-AKI组(25.6% vs.2.0%,P=0.001).27例患者于发病24小时内诊断AKI,15例患者于发病24-48小时内诊断AKI,1例患者于发病第10天因脓毒症休克首诊AKI。逻辑回归分析显示,高甘油三酯血症是SAP合并AKI的独立危险因素(odds ratio=2.964,95% Confidence Interval(1.485-5.915),P=0.007)。结论：SAP合并AKI患者病情严重度显著高于non-AKI患者。AKI主要在SAP发病48小时内诊断。高甘油三酯血症是SAP并发AKI的独立危险因素。第二部分 高甘油三酯血症急性胰腺炎临床特点分析目的：在高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia, HTG)是重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)合并急性肾损伤独立危险因素基础上,进一步探究HTG对急性胰腺炎(acute pancreatitis, AP)病情严重度的影响。方法：回顾262例发病48小时内入院AP患者,根据入院血清甘油三酯(triglyceride, TG)水平分为正常组(TG150mg/dL),轻度HTG组(150～500mg/dL),中度HTG组(500～1000mg/dL)和严重HTG组(TG1000mg/dL)。比较各组患者一般情况、并发症、治疗干预、住院时间和死亡率。分别对SAP患者和轻症AP (mild AP, MAP)患者,比较TG500mg/dL和TG≥500mg/dL时患者病情严重度。结果：正常组104例患者,轻度HTG组72例患者,中度HTG组47例患者,严重HTG组39例患者。四组患者一般情况未见统计学差异。四组患者急性呼吸窘迫综合症和休克发生率未见统计学差异。正常组急性肾损伤(acute kidney injury,AKI)发生率为13.5%,轻度HTG组为13.9%,中度HTG组升至21.3%,严重HTG组为38.5%；严重HTG组较正常组和轻度HTG组有统计学差异。以器官损伤为终点,HTG是器官损伤独立危险因素(odds ratio=2.372,95% Confidence Interval (1.343-4.192),P=0.003)。严重HTG手术干预为15.4%,同ICU时间和住院时间都显著高于其他正常组和轻度HTG组,但四组患者死亡率无统计学差异。MAP中,TG500mg/dL和TG≥500mg/dL两亚组患者入院APACHE Ⅱ、SOFA和Ranson评分未见统计学差异,住院时间、ICU时间和死亡率也未见统计学差异。SAP中,TG≥500mg/dL亚组患者入院SOFA评分为8.1±2.9,显著高于TG500mg/dL亚组。结论：严重HTG与AP病情严重过度密切相关。HTG不仅是器官损伤独立危险因素,而且和器官损伤程度增加密切相关。第三部分 高甘油三酯血症重症急性胰腺炎小鼠模型的建立目的：建立高甘油三酯血症重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)小鼠模型。方法：选择人ApoC3转基因小鼠作为高甘油三酯血症模型,探索建立急性坏死性胰腺炎(acute necrotic pancreatitis, ANP)模型时牛磺胆酸钠合适浓度。在野生型ICR小鼠,使用牛磺胆酸钠经十二指肠胰胆管逆行注射法建立急性坏死性胰腺炎模型。牛磺胆酸钠浓度分别选择0.5%,1.0%和2.0%作为实验组,生理盐水组为对照组。在0小时、3小时和6小时处死小鼠,取血清和胰腺组织标本。血清检测甘油三酯、淀粉酶、白介素6 (interleukin 6, IL-6)和肿瘤坏死因子a(tumor necrosis factor-α, TNF-α)水平。肉眼和光镜下观察比较胰腺组织坏死程度。以0.5%牛磺胆酸钠建立ANP模型,比较人ApoC3转基因小鼠和野生型小鼠生存时间。结果：建立ANP模型后,牛磺胆酸钠组均见血清淀粉酶、IL-6和TNF-α显著升高,假手术对照组升高不明显；牛磺胆酸钠浓度越高,同一时间点血清淀粉酶、IL-6和TNF-α水平越高。小鼠生存时间随牛磺胆酸钠浓度增高明显缩短。当牛磺胆酸钠浓度为0.5%,人ApoC3转基因小鼠生存时间显著短于野生型小鼠(17.3±3.0 vs.29.1±7.3天,P0.05)。结论：选择人ApoC3转基因ICR小鼠,使用0.5%牛磺胆酸钠经十二指肠胰胆管逆行注射法建立高甘油三酯血症重症急性胰腺炎小鼠模型第四部分 高甘油三酯血症重症急性胰腺炎小鼠模型肾脏损伤作用机理研究目的：使用动物模型探讨高甘油三酯血症(hypertriglyceridemia, HTG)在重症急性胰腺炎(severe acute pancreatitis, SAP)中的作用机制。方法：选择人ApoC3转基因ICR小鼠和野生型小鼠,0.5%牛磺胆酸钠经十二指肠胰胆管逆行注射法建立SAP动物模型。设定0、3、6、9小时四个时间点,处死小鼠后取血清和组织标本；同时建立假手术对照组,于6小时处死小鼠后取血清和组织标本。从四方面检测：(1)胰腺和肾脏结构和功能改变,包括血清淀粉酶、中性粒细胞明胶酶相关载脂蛋白(neutrophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL)、肌酐、尿素氮水平变化,组织肉眼观察和常规HE染色镜下观察；(2)脂代谢变化,包括血清甘油三酯水平和游离脂肪酸水平变化；(3)全身炎症反应和免疫功能改变,包括血清IL-1、IL-6和TNF-a水平变化,T细胞淋巴亚群变化(外周血CD4+和CD4+/CD8+改变)；(4)肾脏局部作用机制,包括肾脏油红染色、固醇调节元件结合蛋白-1c表达、肝型脂肪酸结合蛋白表达、过氧化物酶增殖激活受体-a表达、肾脏丙二醛和超氧化物歧化酶(superoxide dismutase, SOD)水平、环氧合酶2(cyclooxygenase, Cox2)表达情况,从肾脏脂代谢调节紊乱、脂毒性、氧化应激和微循环障碍几个方面检测。结果：(1)人ApoC3转基因小鼠组血清NGAL水平显著高于野生型小鼠,胰腺出血、坏死程度重,胰腺和肾脏病理评分显著高于野生型小鼠组；ApoC3小鼠和野生型小鼠中假手术组血清淀粉酶升高不明显。(2)ApoC3组小鼠血清游离脂肪酸水平显著高于野生型小鼠；建立SAP模型后,ApoC3小鼠血清甘油三酯水平逐渐下降,游离脂肪酸水平升高；野生型小鼠血清甘油三酯和游离脂肪酸水平变化不明显；(3)建立SAP模型后,人ApoC3转基因小鼠组和野生型小鼠组细胞因子都显著升高,前者升高更明显；而CD4+百分比和CD4+/CD8+比值下降,前者下降更明显；(4)肾脏油红染色,ApoC3组小鼠见肾小球和肾小管上皮细胞大量红染,而野生型小鼠不明显：固醇调节元件结合蛋白-1c免疫组化,人ApoC3转基因小鼠见肾小管上皮细胞大量染色,而野生型小鼠不明显；使用蛋白印记法检测肾脏蛋白表达,人ApoC3转基因小鼠肝型脂肪酸结合蛋白在6小时和9小时表达明显高于野生型小鼠组,过氧化物酶增殖激活受体-a在3小时即明显下降,而野生型小鼠在6小时才见明显下降；取肾脏组织匀浆,人ApoC3转基因小鼠各个时间点肾脏丙二醛水平均高于野生型小鼠,SOD水平低于野生型小鼠；使用蛋白印记法,发现人ApoC3转基因小鼠组和野生型小鼠组Cox2蛋白在6小时可见明显增加,前者表达明显高于后者。结论：人ApoC3转基因小鼠器官损伤加重,其中肾脏损害更早,程度更重,发生机理可能与肾脏局部脂代谢调节紊乱、脂毒性、氧化应激和微循环障碍有关。
【关键词】：重症急性胰腺炎 高甘油三酯血症 肾脏 脂代谢、脂毒性、氧化应激 重症急性胰腺炎 急性肾损伤 高甘油三酯血症 危险因素 器官损伤 重症急性胰腺炎 高甘油三酯血症 器官损伤 严重度 重症急性胰腺炎 高甘油三酯血症 小鼠 牛磺胆酸钠 动物模型
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R576;R692;R589.2
【目录】：
- 缩略语表6-7
- 中文摘要7-12
- 英文摘要12-17
- 绪论17-19
- 第一部分 重症急性胰腺炎合并急性肾损伤的临床特点分析19-30
- 一 患者和方法19-20
- 二 结果20-23
- 三 讨论23-27
- 参考文献27-30
- 第二部分 高甘油三酯血症急性胰腺炎临床特点分析30-40
- 一 患者和方法30-31
- 二 研究结果31-34
- 三 讨论34-37
- 参考文献37-40
- 第三部分 高甘油三酯血症重症急性胰腺炎小鼠模型的建立40-55
- 一 材料和方法40-45
- 二 结果45-49
- 三 讨论49-52
- 参考文献52-54
- 附图54-55
- 第四部分 高甘油三酯血症重症急性胰腺炎小鼠模型肾脏损伤机理研究55-97
- 一 材料和方法55-72
- 二 实验结果72-82
- 三 讨论82-90
- 参考文献90-95
- 附图95-97
- 全文总结97-98
- 综述98-113
- 参考文献108-113
- 致谢113-114
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本文编号：871264
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