乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者近期预后风险和TRAIL在该类患者发病机制中的研究

发布时间：2017-10-05 09:44

  本文关键词：乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者近期预后风险和TRAIL在该类患者发病机制中的研究

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【摘要】：目的：探讨影响乙型肝炎病毒(HBV)相关慢加急性肝衰竭(ACLF)患者近期(12周)预后的危险因素,并建立预测该类患者近期(12周)预后的风险模型。探讨肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体(tumor necrosis factor (TNF)-related apoptosis inducing ligand, TRAIL)在HBV相关ACLF患者发病机制中的作用。方法：第一个研究,对北京解放军第302医院2010年1月至2014年1月间收治的338例HBV相关ACLF患者进行回顾性研究,运用多因素Logistic回归分析,得出影响患者近期(12周)预后的危险因素,建立Logistic回归方程预测模型。前瞻性入组北京解放军第302医院2014年2月至2015年9月间收治的167例HBV相关ACLF患者,运用Logistic回归方程预测模型,对患者的近期(12周)预后进行预测评估。第二个研究,运用酶联免疫吸附(ELISA)法检测HBV相关ACLF患者血清sTRAIL、DR4、DR5表达情况。运用流式细胞仪检测HBV相关ACLF患者外周血NK细胞表达TRAIL情况,检测HBV相关ACLF患者血清刺激后HepG 2.2.15细胞系表达DR4、DR5情况,检测外源性TRAIL对HepG 2.2.15细胞系凋亡影响情况。纯化HBV相关ACLF患者NK细胞,检测NK细胞对HepG 2.2.15细胞系凋亡影响情况。结果：第一个研究中,多因素Logistic回归分析显示年龄、乙型肝炎家族史、肝性脑病(HE)、肝肾综合征(HRS)、白细胞计数(WBC)、血小板(PLT)、国际标准化比值(INR)、直接胆红素(TBIL)、总胆汁酸(TBA)、胆碱酯酶(CHE)、血肌酐(CRE)、血清钠(Na)、HBV DNA及HBeAg是预测HBV相关ACLF患者近期预后的独立危险因素。Logistic(p)=-4.466+1.192x年龄+1.631x乙型肝炎家族史+1.091×HE+1.631×HRS+1.208×WBC-1.487×PLT+1.092×INR+1.446×TBIL+1.608×TBA-1.101×CHE+ 1.279×CRE-1.713×Na+1.032×HBVDNA+0.833×HBeAg。所得预测近期预后模型ROC曲线下面积为0.930,Cut-off值为3.16,敏感性为0.860,特异性为0.871。运用该模型计算出每个前瞻性研究中患者的分值,预后模型ROC曲线下面积为0.992,Cut-off值为-1.027,敏感性0.973,特异性0.946。第二个研究中,HBV相关ACLF患者的sTRAIL水平显著高于健康对照组、CHB组。在HBV相关ACLF患者外周血中,NK细胞表达CD69、TRAIL增多,CD56brightNK细胞表达TRAIL增多,CD56brightNK细胞表达CD69减少,CD56dimNK细胞表达CD69、TRAIL增多。HBV相关ACLF患者血清刺激后HepG 2.2.15细胞系表达DR4、DR5显著增加。外源性TRAIL加入HBV相关ACLF患者血清刺激的HepG 2.2.15细胞系,该细胞系的早期凋亡率、晚期凋亡率、总体凋亡率均明显增加,该细胞系的早期凋亡率、晚期凋亡率、总体凋亡率随外源性TRAIL浓度增加而呈现增高的趋势。与HBV相关ACLF患者外周血纯化的NK细胞共培养后,HepG 2.2.15细胞系早期凋亡率、晚期凋亡率、总体凋亡率较对照组均呈现增高的趋势。HBV相关ACLF生存组外周血CD253+CD56brightNK细胞频率、血清sTRAIL浓度均低于死亡组,生存组外周血外周血CD69+CD56brightNK细胞频率、血清DR5浓度均高于死亡组。结论：年龄、乙型肝炎家族史、HE、HRS、WBC、PLT、INR、TBIL、TBA、CHE、CRE、Na、HBVDNA及HBeAg是预测HBV相关ACLF患者近期预后的独立危险因素,根据独立危险因素构建的近期预后预测模型对指导治疗具有很好的临床价值。外周血NK细胞介导的TRAIL细胞凋亡途径在HBV相关ACLF患者的发病机制中可能发挥了重要的作用。
【关键词】：乙型肝炎病毒 慢加急性肝衰竭 预后 危险因素 模型 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体 NK细胞 发病机制
【学位授予单位】：中国人民解放军医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R512.62;R575.3
【目录】：

• 中文摘要5-8
• 英文摘要8-11
• 前言11-14
• 第一部分 乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者的临床特点及近期预后风险的研究14-40
• 研究背景14-16
• 对象和方法16-19
• 结果19-37
• 讨论37-39
• 结论39-40
• 第二部分 肿瘤坏死因子相关凋亡诱导配体在乙型肝炎病毒相关慢加急性肝衰竭患者发病机制中的研究40-79
• 研究背景40-43
• 对象和方法43-51
• 结果51-75
• 讨论75-77
• 结论77-79
• 全文总结79-80
• 参考文献80-85
• 文献综述85-97
• 参考文献92-97
• 附录97-99
• 获奖及发表文章情况99-101
• 致谢101

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本文编号：976123