尼洛替尼的合成及工艺优化

发布时间：2017-03-29 04:13

  本文关键词：尼洛替尼的合成及工艺优化，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：慢性粒细胞性白血病(CML)是造血组织的恶性疾病,酪氨酸激酶抑制剂(TKI)的出现使CML从不治之症转变为慢性疾病。TKI是一类可以抑制酪氨酸激酶活性的小分子化合物。伊马替尼开启了小分子靶向治疗CML的新篇章,但是在治疗的过程很容易出现耐药性。以氨基嘧啶为基本药效基团的尼洛替尼,是具有高亲和力的新型ATP竞争性抑制剂,是在已上市使用的伊马替尼的基础上进行分子改造得到的。本课题的研究内容主要分为两部分。一是通过文献调研设计尼洛替尼的合成路线,开展相应的合成工作,得到各个中间体化合物并进行表征,打通该路线得到目标终产物并表征；二是对工艺路线中收率低的单元反应进行优化,优化效果不好的尝试其他合成路线或在已有基础上设计新的合成路线,力求得到低成本、绿色环保、操作简便、适于工业化生产的操作工艺。我们打通了尼洛替尼的合成路线,得到目标产物尼洛替尼。同时对路线中的单元反应一一进行了优化,并对关键单元反应进行大量优化,尝试新的路线,最终我们成功实现对关键中间体化合物6合成工艺的改进。新合成路线,原料廉价易得,反应条件温和,反应收率更高,并简化后处理过程,更适于工业化生产。对于其他单元反应的工艺优化虽然没有取得显著的成果,但是在原有工艺的基础上也都有所改善。
【关键词】：尼洛替尼 慢性粒细胞性白血病 酪氨酸激酶抑制剂 合成 工艺优化
【学位授予单位】：北京化工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-12
• 符号及缩略语说明12-13
• 第一章 绪论13-33
• 1.1 文献综述13-18
• 1.1.1 慢性粒细胞性白血病(CML)13-14
• 1.1.2 酪氨酸激酶抑制剂(TKI)14-16
• 1.1.3 伊马替尼的耐药性16-17
• 1.1.4 尼洛替尼17-18
• 1.2 前人的研究成果18-30
• 1.2.1 尼洛替尼的原研路线19-20
• 1.2.2 关键中间体苯胺的合成路线20-24
• 1.2.3 活性酯一步合成尼洛替尼24-25
• 1.2.4 阿瑞雅德制药公司的路线25
• 1.2.5 陈永江合成尼洛替尼的路线25-26
• 1.2.6 梯瓦制药的合成路线26-29
• 1.2.7 布赫瓦尔德合成方法29-30
• 1.3 本论文的选题意义30
• 1.4 本章小结30-33
• 第二章 实验33-61
• 2.1 实验中所用仪器设备和试剂33-34
• 2.1.1 实验用主要仪器设备33
• 2.1.2 实验用主要试剂和药品33-34
• 2.2 尼洛替尼的合成34-45
• 2.2.1 3-二甲氨基-1-(3-吡啶基)-2-丙烯-1-酮(化合物2)的合成及工艺优化35-36
• 2.2.2 4-(3-吡啶基)-2-氨基嘧啶(化合物5)的合成及工艺优化36-37
• 2.2.3 3-溴-4-甲基苯甲酸(化合物3)的合成及工艺优化37-38
• 2.2.4 3-溴-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物4)的合成及工艺优化38-39
• 2.2.5 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的合成及工艺优化39-40
• 2.2.6 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸(化合物7)的合成及工艺优化40-41
• 2.2.7 3-硝基三氟甲苯(化合物8)的合成及工艺优化41-42
• 2.2.8 1-溴-3-硝基-5-三氟甲苯(化合物9)的合成及工艺优化42
• 2.2.9 1-溴-3-氨基-5-三氟甲苯(化合物10)的合成及工艺优化42-43
• 2.2.10 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(化合物11)的合成及工艺优化43-44
• 2.2.11 尼洛替尼的合成44-45
• 2.3 两个关键中间体的工艺优化45-59
• 2.3.1 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的工艺优化46-55
• 2.3.1.1 2-羰基-4-(3-吡啶基)-嘧啶(化合物12)的合成49-50
• 2.3.1.2 2-氯-4-(3-吡啶基)-嘧啶(化合物13)的合成50-51
• 2.3.1.3 3-氨基-4-甲基苯甲酸乙酯(化合物14)的合成51-52
• 2.3.1.4 4-甲基-3-[[4-(3-吡啶基)-2-嘧啶基]氨基]苯甲酸乙酯(化合物6)的合成52-55
• 2.3.2 5-(4-甲基-1H-咪唑-1-基)-3-三氟甲基苯胺(化合物11)的工艺优化55-59
• 2.4 尼洛替尼合成及工艺优化59-61
• 第三章 结果与讨论61-63
• 第四章 结论与展望63-65
• 参考文献65-69
• 附录69-89
• 致谢89-91
• 研究成果及发表的学术论文91-93
• 作者及导师简介93-94
• 附件94-95

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