阿司匹林—埃索美拉唑镁复方肠溶微丸胶囊剂的研究

发布时间：2017-03-30 08:01

  本文关键词：阿司匹林—埃索美拉唑镁复方肠溶微丸胶囊剂的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来心脑血管疾病发病率逐年攀升,因高致死率和致残率而备受瞩目,给广大患者特别是老年患者带来了极大的恐惧和担忧。诱发心脑血管疾病的主要因素就是血栓,血栓是一种影响全身机能的疾病,分为动脉、静脉和微血管血栓。常用于抗血栓药物有抗血小板药、抗凝血药和溶栓药,其中抑制血小板聚集的药物是临床上预防和治疗血栓的常用药物,这类药物中阿司匹林应用较早,属于经典老药,以其低廉的价格和较好的疗效而受到广大患者的青睐,指南推荐低剂量阿司匹林作为心血管疾病预防的一线用药。阿司匹林在应用过程中常见的副作用是对胃肠道的刺激,长期应用易造成胃溃疡和胃出血,因此,临床上经常采用联合质子泵抑制剂类药物抑制胃酸分泌,避免阿司匹林带来的副作用。但是,分别使用两种单方药物联合应用治疗该疾病时,患者容易出现漏服或缺服现象,用药顺应性较差。因此本课题设计了阿司匹林和新一代质子泵抑制剂埃索美拉唑组成复方制剂,提高患者的顺应性,为临床用药提供更多的选择。本课题首先建立了阿司匹林、埃索美拉唑镁单方肠溶微丸及阿司匹林和埃索美拉唑镁复方肠溶微丸的含量及释放度测定方法；其次采用两种设计方案制备阿司匹林和埃索美拉唑镁复方肠溶微丸胶囊剂,并对处方及工艺进行了系统的筛选与优化；最后通过动物实验,对两种方案研制的复方肠溶微丸胶囊剂体内释药行为进行了研究,通过体内外释药性评价复方微丸胶囊剂的质量和稳定性。1.复方肠溶微丸胶囊剂含量及释放度测定方法的建立采用紫外分光光度法分别测定单方阿司匹林肠溶微丸、埃索美拉唑镁肠溶微丸的含量及释放度；采用高效液相色谱法测定复方肠溶微丸胶囊剂的含量及释放度。通过专属性、线性和范围、精密度、准确度等试验对紫外分光光度法和高效液相色谱法进行了方法学考察。结果表明,分别以蒸馏水和pH6.8 PBS为介质,阿司匹林的线性关系良好、精密度和准确度高,辅料不干扰主药测定；以pH11.0PBS为介质,埃索美拉唑镁的线性关系良好、精密度高、准确度高,辅料不干扰测定。结果证明,所建立的紫外分光光度法分别测定阿司匹林肠溶微丸和埃索美拉唑镁肠溶微丸的含量和释放度方法可行；所建立的高效液相色谱法同时测定复方肠溶微丸胶囊剂中阿司匹林和埃索美拉唑镁两种药物的含量,分离度好,辅料不干扰测定,在pH6.8和pH11.0 PBS两种介质中线性关系良好,精密度高,准确度高,符合复方肠溶微丸胶囊剂含量及释放度的测定要求。2.复方肠溶微丸胶囊剂的制备及质量标准研究本课题设计了两种方案制备复方肠溶微丸胶囊剂,第一种方案是将阿司匹林和埃索美拉唑镁两种药物分别制成肠溶微丸后灌装胶囊；第二种方案是采用层层包衣工艺,将阿司匹林和埃索美拉唑镁两种药物共载于同一微丸中再灌装胶囊。2.1第一种方案首先,通过挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯；其次,通过离心造粒法制备空白丸芯,再采用流化床包衣上药法制备埃索美拉唑镁含药微丸；最后,采用流化床包衣法,将两种含药微丸分别外包肠溶层制得肠溶微丸,通过含量测定确定装量,将其灌装于胶囊中即得复方肠溶微丸胶囊剂。采用挤出滚圆法制备阿司匹林含药丸芯,以圆整度、收率和溶出度为评价指标,对丸芯中填充剂、粘合剂和稳定剂的种类与用量等处方因素；筛板孔径、挤出速度、滚圆速度和滚圆时间等工艺因素进行了筛选与优化,通过重现性试验证明处方组成的合理性和制备工艺的稳定性。结果表明,确定的最优处方为：阿司匹林：微晶纤维素：低取代羟丙基纤维素：酒石酸比例为50：50：3：3；最佳制备工艺为：筛板孔径为0.5mm,挤出速度为12Hz,滚圆速度为20Hz,滚圆时间为3min；按最优处方和工艺制备三批微丸,圆整度为0.96±0.01(短径/长径),收率为(96.4±0.66)%,45min溶出度为(85.6±1.1)%,处方和工艺稳定,重现性好。采用离心造粒法制备微晶纤维素空白丸芯,以圆整度和收率做考察指标,对喷液速度、鼓风流量和转盘速度等工艺因素进行了筛选与优化,通过重现性试验证明制备工艺的稳定性。采用流化床包衣技术在空白丸芯外包埃索美拉唑镁药物层和隔离层,以收率和含量均匀度做考察指标,对含药层包衣液中粘合剂的浓度、药物浓度等处方因素和喷液压力、喷液速度、风机频率等工艺因素进行了筛选与优化；以收率做评价指标,对隔离层包衣液中聚合物的浓度、抗粘剂和增塑剂的种类与用量等处方因素和流化床包衣工艺因素进行了筛选与优化。结果表明,微晶纤维素空白丸芯以最佳工艺：喷液速度15rpm,鼓风流量15Hz,底盘转速450rpm,制备三批,收率为81.5±0.78%,圆整度为0.91±0.02；空白丸芯包裹含药层以处方：埃索美拉唑镁7.5%,HPMC E53%,NaHCO35%和工艺：喷液压力0.15MPa,喷液速度1.5-2.0rpm,风机频率35Hz,进行包衣,收率大于90%,含量均匀度RSD2.0%；隔离层包衣液以处方：HPMC E57.5%,单硬脂酸甘油脂10%,柠檬酸三乙酯20%和工艺：喷液压力0.15MPa,喷液速度1.2rpm,风机频率35Hz,进行包衣,收率大于90%。因此,所制备的埃索美拉唑镁含药微丸,处方组成合理,工艺稳定,重现性好。采用流化床包衣技术分别对两种药物微丸外包肠溶层,以商品化的尤特奇L30D-55水分散体做包衣材料,包衣液处方中添加5%单硬脂酸甘油脂和10%柠檬酸三乙酯。以收率和体外释放度作评价指标,对包衣工艺和肠溶层的厚度进行考察。结果表明,确定的包衣工艺为喷液速度2.0rpm、喷液压力为0.12MPa和风机频率35-40Hz,对阿司匹林含药丸芯外包增重30%的肠溶层,对埃索美拉唑镁含药微丸外包增重40%的肠溶层,能使药物定位于肠道释放,分别制备三批阿司匹林肠溶微丸和埃索美拉唑镁肠溶微丸收率分别为95.5±0.8%和90.6±1.66%,工艺稳定,重现性好。分别测定阿司匹林肠溶微丸和埃索美拉唑镁肠溶微丸的含量,按预定剂量(每粒胶囊中含阿司匹林81mg,埃索美拉唑镁20mg)灌装于1号胶囊中,即得复方肠溶微丸胶囊剂(第一设计方案)。体外释放试验结果表明,肠溶微丸耐酸度好,在酸中药物累积释放百分率均小于5%,在pH6.8 PBS中阿司匹林45min内累积释放百分率为(72.8±2.6)%,埃索美拉唑镁30min内累积释放百分率为(89.8±4.6)%,均符合药典规定的要求,三批胶囊剂不同批次间释放曲线相似因子f2均大于70,处方和工艺重现性好。2.2第二种方案首先,通过挤出-滚圆法制备阿司匹林含药丸芯；然后,采用流化床包衣法,在阿司匹林含药丸芯外包隔离层Ⅰ；再包埃索美拉唑镁药物层；再包隔离层Ⅱ,最后包肠溶层。通过层层包衣工艺将阿司匹林和埃索美拉唑镁共载于同一微丸中,通过含量测定确定装量,灌装于胶囊中即得复方微丸胶囊剂。固定阿司匹林含药丸芯的处方和工艺,以体外释放度作评价指标,首先对隔离层Ⅰ、埃索美拉唑镁药物层、隔离层Ⅱ及肠溶层的处方和工艺进行筛选与优化；然后以最佳处方工艺进行重现性试验；最后采用相似因子f2计算批间释药曲线的相似度,考察处方和工艺的稳定性。结果表明,隔离层Ⅰ的主要成分是丙烯酸树脂和HPMC,其中丙烯酸树脂层增重40%,HPMC层增重10%；埃索美拉唑镁药物层由7.5%埃索美拉唑镁、3%HPMC E5和5%NaHCO3组成；隔离层Ⅱ主要成分是HPMC,其增重为10%；最外层为肠溶层,主要成分是丙烯酸树脂,增重为40%。隔离层Ⅰ和隔离层Ⅱ能充分隔离,保证两种药物的稳定性；最外层肠溶层增重40%,能使药物定位于肠道释放。以最佳处方和工艺重现三批所制得复方肠溶微丸胶囊剂在0.1mol/L盐酸溶液中2h阿司匹林和埃索美拉唑镁的累积释放百分率均小于10%；在pH6.8 PBS中15min阿司匹林和埃索美拉唑镁的累积释放百分率分别为(5.9±1.1)%和(78.5±1.4)%,60min累积释放百分率分别为(77.4±3.3)%,和(83.5±1.9)%,且批间释药曲线相似因子f2均大于50,处方和工艺重现性好。隔离层Ⅰ中采用了肠溶材料丙烯酸树脂,目的是既能充分隔离两种药物,避免相互接触而降解,又能通过包衣膜控制药物释药行为。这种设计形式的复方肠溶微丸胶囊剂中阿司匹林和埃索美拉唑镁存在短暂的释药时滞,埃索美拉唑镁优先快速释放,抑制胃酸分泌,拮抗阿司匹林胃肠道副作用,然后阿司匹林大量释放,发挥抗血栓的作用,释药机制更先进、更合理,能更好的发挥复方制剂协同作用的优势。3.两种方案研制的复方肠溶微丸胶囊剂的体内药动学的研究首先通过标准曲线的建立、专属性试验、精密度试验和回收率试验,建立了高效液相色谱法测定血浆样品中两种药物浓度的方法。然后选择大鼠作为实验动物,分别口服给药后在0.5,1,1.5,2,2.5,3,3.5,4,5,6,8,10,12,24h于大鼠颈静脉窦取血,样品处理后进行血药浓度的测定,分别绘制阿司匹林代谢物水杨酸和埃索美拉唑镁的血药浓度随时间的变化曲线。最后通过DAS2.0处理数据,计算主要药动学参数,对两种形式的复方肠溶微丸胶囊剂的体内释药行为进行比较。结果表明,所建方法线性相关性良好、专属性强、样品测定的精密度高、准确度高,能用于血浆中药物浓度的测定；两种方案制备的复方胶囊剂给药后埃索美拉唑镁的血药浓度达峰时间基本相同,而以第二种方案制备的复方肠溶微丸胶囊剂给药后水杨酸的血药浓度达峰时间比第一种方案的慢一小时。因此可以得出,第二种方案设计的复方肠溶微丸胶囊中阿司匹林在体内释药较慢,更有利于埃索美拉唑镁优先释放抑制胃酸分泌,与体外释药差别一致,这种方案制备的复方肠溶微丸胶囊剂通过控制隔离层Ⅰ和肠溶层的材料和厚度,能够有效的控制药物的释放行为,能更好的发挥复方制剂的配伍优势。综上所述,本课题采用两种方案制备复方肠溶微丸胶囊剂,将阿司匹林与埃索美拉唑镁联用,既能充分发挥阿司匹林抗血栓的临床应用,又能避免其胃肠道的副作用,为临床用药增加了新选择,能提高患者顺应性；制备工艺稳定,重现性好,均能满足两种药物的释药要求,其中采用第二种方案制备的复方肠溶微丸胶囊剂,将两种药物共载于同一微丸中,既避免了两种药物微丸灌装胶囊的复杂灌装工序,又通过适当的控释膜材料,控制两种药物的释药时滞,更好的发挥了复方制剂的优势。相信在目前国内外比较精良的包衣设备和成熟的包衣技术的条件下,本课题具有一定的开发应用前景,为临床用药和复方制剂的开发提供了新选择、新思路。
【关键词】：阿司匹林 埃索美拉唑镁 复方制剂 肠溶微丸 层层包衣
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要10-15
• Abstract15-21
• 符号说明21-22
• 前言22-31
• 第一部分 复方肠溶微丸胶囊剂含量及释放度测定方法的建立31-48
• 1. 实验仪器与材料31-32
• 1.1 实验仪器31
• 1.2 实验材料31-32
• 2. 实验方法与结果32-46
• 2.1 阿司匹林肠溶微丸含量及释放度测定方法的建立32-35
• 2.1.1 检测波长的确定32
• 2.1.2 标准曲线的建立32-33
• 2.1.3 精密度试验33-34
• 2.1.4 回收率试验34-35
• 2.2 埃索美拉唑镁肠溶微丸含量及释放度测定方法的建立35-38
• 2.2.1 检测波长的确定35-36
• 2.2.2 标准曲线的建立36
• 2.2.3 精密度试验36-37
• 2.2.4 回收率试验37-38
• 2.3 复方肠溶微丸胶囊剂含量及释放度测定方法的建立38-46
• 2.3.1 色谱条件38
• 2.3.2 专属性试验38-39
• 2.3.3 标准曲线的建立39-41
• 2.3.4 精密度试验41-42
• 2.3.5 重复性试验42-43
• 2.3.6 回收率试验43-46
• 3. 讨论46-47
• 4. 小结47-48
• 第二部分 复方肠溶微丸胶囊剂的制备及质量标准研究48-77
• 1. 实验仪器与材料48-49
• 1.1 实验仪器48-49
• 1.2 实验材料49
• 2. 实验方法与结果49-73
• 2.1 第一种方案制备复方肠溶微丸胶囊剂49-68
• 2.1.1 阿司匹林含药丸芯的制备49-55
• 2.1.1.1 丸芯制备方法的选择49-51
• 2.1.1.2 微丸质量的考察方法51-52
• 2.1.1.3 处方单因素考察52-54
• 2.1.1.4 工艺单因素考察54-55
• 2.1.1.5 重现性试验55
• 2.1.2 埃索美拉唑含药微丸的制备55-61
• 2.1.2.1 微晶纤维素空白丸芯的制备55-57
• 2.1.2.2 含药微丸的制备方法57
• 2.1.2.3 含药微丸含量测定方法57-58
• 2.1.2.4 含药微丸处方单因素考察58-60
• 2.1.2.5 含药微丸工艺优化60-61
• 2.1.3 肠溶微丸的制备61-65
• 2.1.3.1 肠溶衣膜的制备方法61-62
• 2.1.3.2 肠溶微丸含量测定方法62
• 2.1.3.3 肠溶微丸耐酸度测定方法62
• 2.1.3.4 肠溶微丸释放度测定方法62-63
• 2.1.3.5 肠溶包衣工艺参数的考察63-64
• 2.1.3.6 肠溶衣层厚度的考察64-65
• 2.1.4 第一种方案制备复方肠溶微丸胶囊剂65-68
• 2.2 第二种方案制备复方肠溶微丸胶囊剂68-73
• 2.2.1 复方肠溶微丸含量测定68-69
• 2.2.2 复方微丸释放度测定69
• 2.2.3 复方微丸隔离层Ⅰ的制备69-71
• 2.2.4 肠溶内层和外层包衣增重的考察71-72
• 2.2.5 第二种方案制备复方肠溶微丸胶囊剂72-73
• 3. 讨论73-76
• 4. 小结76-77
• 第三部分 复方肠溶微丸胶囊剂大鼠体内药物动力学的研究77-89
• 1. 实验仪器与材料77-78
• 1.1 实验仪器77
• 1.2 实验材料77-78
• 2. 实验方法与结果78-87
• 2.1 体内分析方法的建立78-84
• 2.1.1 色谱条件78
• 2.1.2 血浆样品的处理与测定78
• 2.1.3 专属性试验78-79
• 2.1.4 血浆中标准曲线的建立79-80
• 2.1.5 样品稳定性试验80-81
• 2.1.6 回收率试验81-84
• 2.1.6.1 方法回收率81-82
• 2.1.6.2 提取回收率82-84
• 2.2 动物试验方案设计84
• 2.3 血药浓度的测定84-86
• 2.4 体内药物动力学参数的计算与分析86-87
• 3. 讨论87-88
• 4. 小结88-89
• 总结与展望89-93
• 参考文献93-96
• 致谢96-97
• 攻读学位期间发表的学术论文97-98
• 附件98

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