瑞替加滨及其相关物质的合成方法研究

发布时间：2017-04-07 13:08

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【摘要】：癫痫是一种常见的神经障碍性疾病,全球约有6500万人患有癫痫,患病率约为1%,其中近80%的患者为发展中国家。癫痫患者的死亡人数从1990年的11.1万人增加到2013年有11.6万人。患者的年龄从婴儿到老者已变的较为普遍,在我国癫痫已经成为神经科仅次于头痛的第二大常见病。瑞替加滨又称依佐加滨,是一种用于治疗成人部分癫痫患者的抗惊厥药物,已分别在欧洲和美国上市。目的:合成抗癫痫药瑞替加滨(N-[2-氨基-4-(4-氟苯甲基氨基)苯基]氨基甲酸乙酯(化合物1)及其相关物质N-(2,4-二氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物a)、N-(2-氨基-4-苯甲基氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物b)和N-[4-(4-氟苯甲基氨基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(化合物c)。方法:1以4-硝基苯胺和氯甲酸乙酯为原料,通过亲核取代反应生成N-(4-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物2);化合物2经Pd/C催化加氢还原生成N-(4-氨基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物3);加入邻苯二甲酸酐保护氨基,生成N-[4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)苯基]氨基甲酸乙酯(化合物4);化合物4与69%的硝酸发生硝化反应生成N-[4-(1,3-二氧代异吲哚啉-2-基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(化合物5);化合物5经50%的水合肼肼解,生成关键中间体N-(4-氨基-2-硝基苯基)氨基甲酸乙酯(化合物6);化合物6与4-氟苯甲醛发生亲核加成-消除反应生成亚胺,经NaBH4还原生成N-[4-(4-氟苯甲氨基)-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(化合物8);最后,化合物8经雷尼镍加氢还原得到目标产物化合物1。2化合物6经Pd/C催化加氢还原后生成化合物a。3化合物6与苯甲醛发生亲核加成-消除反应生成亚胺,经NaBH4还原生成N-[4-苯甲基氨基-2-硝基苯基]氨基甲酸乙酯(b2),最后b2经雷尼镍催化加氢生成化合物b。4化合物8既是瑞替加滨合成的中间体,又是其相关物质c。结果:1以价廉的4-硝基苯胺为原料,经酰化、硝基还原、氨基保护、硝化、氨基脱保护、缩合与还原胺化等7步反应得瑞替加滨,总产率为25.3%。2中间体6经还原得a,产率为92.3%。3中间体6经缩合和还原得b,产率为63.5%。4在化合物2的制备中,N,N-二异丙基乙胺作为缚酸剂的效果好于三乙胺和碳酸钾。5在化合物5肼解生成化合物6的反应中,水合肼的效果好于氨水。6在化合物6制备化合物8的反应中,加入异丙醇作溶剂,室温搅拌15 h,然后加入NaBH4的甲醇溶液进行反应,原料转化最完全,副产物较少,容易分离得到目标产物。7在化合物8还原生成化合物1的反应中,雷尼镍的催化效果好于Pd/C,而氯化亚锡的效果最差。结论:按照设计的路线合成了瑞替加滨及相关物质,并通过核磁氢谱和质谱对关键化合物的化学结构进行了确认。考察了缚酸剂、溶剂、加氢还原催化剂对反应中间步骤的影响。
【关键词】：瑞替加滨 抗癫痫药 相关物质 合成 溶剂 催化剂
【学位授予单位】：河北医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 中文摘要4-6
• 英文摘要6-9
• 前言9-12
• 材料与方法12-18
• 结果18-21
• 附图21-27
• 讨论27
• 结论27-28
• 参考文献28-29
• 综述 抗癫痫药物的研究进展29-46
• 参考文献41-46
• 致谢46-47
• 个人简历47

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