围术期镇痛药帕瑞昔布钠的合成及工艺优化

发布时间：2017-04-14 08:16

  本文关键词：围术期镇痛药帕瑞昔布钠的合成及工艺优化，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：手术,是外科的主要治疗方法,其是一种破坏组织完整性,或使完整性受到破坏的组织复原的操作。在手术治疗中,最常见的不良反应就是疼痛。术后疼痛不仅给患者带来很大的治疗痛苦,还可以引起患者血压和心率等多种不良变化。由于术后疼痛对患者预后造成的不良影响,逐渐得到临床的重视,并且与呼吸、体温、脉搏、血压共同被医学界界定为维系机体正常活动的五大生命体征。对术后疼痛的有效治疗在临床中具有重大意义。帕瑞昔布钠(parecoxib sodium),系美国法玛西亚(Pharmacia)公司研发的特异性环氧合酶-2(COX-2)抑制剂,是首个可静脉给药和肌肉注射的COX-2抑制剂。该药于2002年3月在丹麦首先获得批准后上市,随后于捷克共和国和荷兰也获得批准上市。2002年4月在所有15个欧盟国家以及挪威和冰岛获得授权上市。2004年12月帕瑞昔布钠在台湾获得批准上市。2008年3月在我国上市。帕瑞昔布钠作为伐地昔布的可溶性前体药物,可以通过静脉或者肌肉注射给药,在肝脏水解,迅速转化为具有药理活性的伐地昔布,特异性抑制COX-2,发挥镇痛作用,还可防止中枢和外周敏化,用于超前镇痛。帕瑞昔布钠单次静注或肌注20mg,在体内快速并几乎完全地转化为伐地昔布和丙酸,血浆半衰期约为22分钟,伐地昔布分别于注射后约30分钟或1小时达到峰浓度,主要在肝脏内消除,少于5%的伐地昔布通过尿液以原型形式排泄。静注或肌注帕瑞昔布钠后,伐地昔布的消除半衰期(t1/2)约为8小时。帕瑞昔布在治疗术后疼痛上的疗效,已经在多种类型的手术中得到证实,其效果确切并且安全性高,可注射给药,已广泛应用于临床。为提高产品质量,并降低成本,本文通过大量实验,对帕瑞昔布钠的合成路线进行了选择,并对其合成工艺进行了优化,终产品质量与原研品一致。相关杂质合成、分析以及制剂工作正在研究当中。1、帕瑞昔布钠的合成路线选择作者通过大量文献调研和实验研究,选择并改进了一条反应路线。该路线以二苯乙酮为起始原料,经缩合,环合,脱水,磺胺化,丙酰化,成盐等一系列反应,得到终产物。所得终产物及其主要中间体均经HPLC、1H-NMR、13C-NMR、IR等进行结构确证。2、帕瑞昔布钠的合成工艺优化本文对合成工艺进行了考察研究。作者分别对影响反应结果的各个因素进行探讨,并对各步反应过程及后处理进行优化评价研究,确定了最适宜的工艺条件,使合成工艺简便、易操作、质量可控。合成4,5-二氢-5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑醇时,使用二异丙基氨基锂作催化剂,反应条件温和,安全可靠;合成5-甲基-3,4-二苯基-5-异恶唑时,使用TFA为催化剂,收率较硫酸为催化剂提高约20%;合成伐地昔布时,通过对工艺参数及精制溶剂的考察,使该关键中间体收率提高近一倍,单个杂质小于0.1%;合成帕瑞昔布时,确定使用酸催化反应,使用丙酮-水精制,提高了反应收率,并保证了关键中间体质量。3、结论本文重新设计了反应路线,并进行了工艺优化。使改进后的方法操作简便、反应温和、安全,成本适中,实现了中间体质量可控,适合工业化生产。该路线总收率达到24.20%,终产品纯度达到99.98%,总杂质小于10‰,单个杂质小于1‰,质量与原研品一致。该结果为后续研究工作奠定了坚实基础。
【关键词】：围手术期 镇痛 COX-2抑制剂 帕瑞昔布钠 合成 工艺优化
【学位授予单位】：河南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要4-6
• ABSTRACT6-11
• 第一章 序言11-19
• 1.1 术后疼痛11-13
• 1.1.1 超前镇痛(preemptive analgesia)12-13
• 1.3 围术期超前镇痛药帕瑞昔布钠13-18
• 1.3.1 帕瑞昔布钠概况13
• 1.3.2 帕瑞昔布钠的适应症及注意事项13-14
• 1.3.3 帕瑞昔布钠的药理作用14-15
• 1.3.4 帕瑞昔布钠药代动力学15-16
• 1.3.5 帕瑞昔布钠的临床应用16-17
• 1.3.6 帕瑞昔布钠的市场情况17
• 1.3.7 帕瑞昔布钠的国内外申报和生产情况17-18
• 1.3.8 帕瑞昔布钠的专利情况18
• 1.4 本课题的选题意义及研究前景18-19
• 第二章 帕瑞昔布钠的合成工艺研究19-35
• 2.1 实验仪器、试剂及原料19-21
• 2.1.1 实验仪器设备19-20
• 2.1.2 实验试剂与原料20-21
• 2.2 帕瑞昔布钠合成工艺研究21-27
• 2.2.1 帕瑞昔布钠合成路线的选择21-26
• 2.2.1.1 合成路线一21-22
• 2.2.1.2 合成路线二22-23
• 2.2.1.3 合成路线三23-24
• 2.2.1.4 合成路线四24-25
• 2.2.1.5 合成路线五25-26
• 2.2.2 帕瑞昔布钠合成路线的确定26-27
• 2.3 帕瑞昔布钠的合成27-35
• 2.3.1 1,2-二苯乙酮肟(2)的合成27-28
• 2.3.2 5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑5醇(3)的合成28-30
• 2.3.3 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(4)的合成30-31
• 2.3.4 伐地昔布(5)的合成31-32
• 2.3.5 帕瑞昔布(6)的合成32-33
• 2.3.6 帕瑞昔布钠(7)的合成33-35
• 第三章 结果与讨论35-53
• 3.1 1,2-二苯乙酮肟(2)的合成工艺研究35-38
• 3.1.1 反应机理35
• 3.1.2 溶剂的影响35-36
• 3.1.3 反应温度的影响36-37
• 3.1.4 原料配比的影响37
• 3.1.5 后处理注意事项37-38
• 3.2 5-甲基-3,4-二苯基-4,5-二氢异恶唑5醇(3)的合成工艺研究38-41
• 3.2.1 反应机理38-39
• 3.2.2 溶剂的影响39
• 3.2.3 反应温度的影响39-40
• 3.2.4 原料配比的影响40-41
• 3.2.5 提纯溶媒的影响41
• 3.3 5-甲基-3,4-二苯基异恶唑(4)的合成工艺研究41-44
• 3.3.1 反应机理41-42
• 3.3.2 催化剂的影响42
• 3.3.3 反应温度的影响42-43
• 3.3.4 反应时间的影响43-44
• 3.4. 伐地昔布(5)的合成工艺研究44-47
• 3.4.1 反应机理44-45
• 3.4.2 反应温度的影响45-46
• 3.4.3 氯磺化反应后冰中水解溶剂的影响46-47
• 3.4.4 精制溶剂的影响47
• 3.5 帕瑞昔布(6)的合成工艺研究47-50
• 3.5.1 反应机理48
• 3.5.2 催化剂的影响48-49
• 3.5.3 反应温度的影响49
• 3.5.4 精制溶剂的影响49-50
• 3.6 帕瑞昔布钠(7)的合成工艺研究50-51
• 3.6.1 反应机理50-51
• 3.6.2 反应温度的影响51
• 3.6.5 成盐注意事项51
• 3.7 本章小结51-53
• 第四章 后续研究部分53-57
• 4.1 杂质结构53-54
• 4.2 部分杂质合成方案54-55
• 4.3 中试放大研究55-56
• 4.4 本章小结56-57
• 第五章 结论57-59
• 参考文献59-63
• 附录 帕瑞昔布钠及其中间体相关图谱63-77
• 致谢77-79
• 攻读硕士学位期间发表的论文目录79-80

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本文编号：305599