喹唑啉—嘧啶酮类新型胸苷酸合成酶抑制剂的合成

发布时间：2017-04-14 22:13

  本文关键词：喹唑啉—嘧啶酮类新型胸苷酸合成酶抑制剂的合成，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：叶酸依赖酶——胸苷酸合成酶(Thymidylate synthase,TS)在脱氧胸腺嘧啶核苷(dTMP)合成中起到关键作用,而dTMP是DNA合成和修复的必需物质,抑制TS会导致肿瘤细胞因缺乏dTMP而使DNA的合成和修复受阻,从而阻碍肿瘤细胞的扩散与繁殖。因此TS已成为抗肿瘤药物的重要作用靶点,目前临床使用的TS抑制剂容易产生耐药性且有较强的副作用,因此寻找选择性高、毒副作用低、不易产生耐药性的新型TS抑制剂是治疗肿瘤的重要途径。本课题的目的是合成出喹唑啉-嘧啶酮类化合物,用于后续的活性测定,以期获得对胸苷酸合成酶具有良好抑制作用的化合物,本文主要做了以下几个工作:1 2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸的合成:以2-氨基-6-甲基苯甲酸为原料,经过成环、氧化反应生成了一系列2-取代-4-氧代-3(4H)-喹唑啉-5-羧酸化合物,并优化了合成反应条件,使其收率可以达到66%。2 5-取代-3-苄基尿嘧啶类化合物的合成:首先以尿嘧啶为原料,经过硝化反应、还原反应合成了5-氨基尿嘧啶,然后溴化苄可以和三种5-取代尿嘧啶生成相应的5-取代-3-苄基尿嘧啶类化合物。同时优化了其合成路线,提高了各步反应收率,积累了有关此类化合物合成的宝贵经验。3目标化合物的合成:以前两部分合成的重要中间体为原料,合成出了以亚甲基相连的目标产物M 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-亚甲基-5’-嘧啶-3’-苄基-2’,4’-二酮并探索了以酰胺键相连的目标产物N 2-取代-3(4H)-喹唑啉-4-酮-5-酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成。合成出的目标化合物M经过核磁共振氢谱等手段确认。目前目标化合物M正在处于TS抑制活性的测定中。
【关键词】：胸苷酸合成酶 抑制剂 喹唑啉酮 嘧啶酮
【学位授予单位】：青岛科技大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R914.5
【目录】：

• 摘要3-4
• ABSTRACT4-10
• 第一章 绪论10-26
• 1.1 肿瘤的防治10-11
• 1.2 抗肿瘤药物及其分类11-16
• 1.2.1 细胞毒类12-14
• 1.2.2 单抗体类14-15
• 1.2.3 激素类药物15-16
• 1.2.4 其他类16
• 1.3 胸苷酸合成酶抑制剂16-24
• 1.3.1 嘧啶类似物18-19
• 1.3.2 经典叶酸类似物19-20
• 1.3.3 非经典叶酸类似物20-21
• 1.3.4 具有独特结构的胸苷酸合成酶抑制剂21
• 1.3.5 具有双重抑制活性的胸苷酸合成酶抑制剂21-24
• 1.4 课题研究的意义、内容及创新点24-26
• 1.4.1 课题研究的意义24
• 1.4.2 课题研究的内容24
• 1.4.3 课题研究的创新点24-26
• 第二章 喹唑啉酮类衍生物的合成26-46
• 2.1 喹唑啉酮衍生物的逆合成分析26-28
• 2.1.1 2-取代4氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸类化合物的逆合成分析26-27
• 2.1.2 2-取代5溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮类化合物的逆合成分析27-28
• 2.2 喹唑啉酮类衍生物的主要反应机理28-33
• 2.2.1 5-甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成机理28-29
• 2.2.2 2,5-二甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成机理29
• 2.2.3 2-氨基5甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成机理29-30
• 2.2.4 2-乙基5甲基苯并VA嗪4酮的合成机理30
• 2.2.5 2-乙基5甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成机理30-31
• 2.2.6 2-取代4氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸的合成机理31-32
• 2.2.7 2-取代5溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成机理32-33
• 2.3 实验试剂及仪器33-34
• 2.3.1 仪器33
• 2.3.2 试剂33-34
• 2.4 实验部分34-38
• 2.4.1 2-取代5甲基-3（4H）喹唑啉4酮类化合物的合成34-35
• 2.4.2 2-取代4氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸的合成35-37
• 2.4.3 2-取代5溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的合成37-38
• 2.5 实验结果与讨论38-45
• 2.5.1 2-取代5甲基-3（4H）-喹唑啉4酮类化合物的实验分析38-42
• 2.5.2 4-氧代-3（4H）-喹唑啉5羧酸的实验分析42-44
• 2.5.3 5,5-二溴甲基-3（4H）-喹唑啉4酮的实验分析44-45
• 2.6 本章小结45-46
• 第三章 尿嘧啶类化合物的合成46-60
• 3.1 尿嘧啶类化合物的逆合成分析46-47
• 3.1.1 5-取代3苄基尿嘧啶类化合物的逆合成分析46-47
• 3.1.2 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的逆合成分析47
• 3.2 尿嘧啶类化合物的反应机理47-50
• 3.2.1 5-硝基尿嘧啶的合成机理47-48
• 3.2.2 5-氨基尿嘧啶的合成机理48-49
• 3.2.3 5-取代3苄基尿嘧啶的合成机理49
• 3.2.4 5-羟甲基尿嘧啶的合成机理49-50
• 3.2.5 5-氯甲基尿嘧啶的合成机理50
• 3.2.6 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的合成机理50
• 3.3 实验试剂及仪器50-52
• 3.3.1 仪器50-51
• 3.3.2 试剂51-52
• 3.4 实验部分52-55
• 3.4.1 3-苄基尿嘧啶的合成52
• 3.4.2 5-硝基3苄基尿嘧啶的合成52
• 3.4.3 5-氨基3苄基尿嘧啶的合成52-53
• 3.4.4 5-羟甲基尿嘧啶的合成53-54
• 3.4.5 5-氯甲基尿嘧啶的合成54
• 3.4.6 乙炔钠的制备54-55
• 3.4.7 5-丙-(2’-炔)-尿嘧啶的探索55
• 3.5 实验结果与讨论55-59
• 3.5.1 5-硝基的实验分析55
• 3.5.2 5-氨基尿嘧啶的实验分析55-56
• 3.5.3 3-苄基尿嘧啶的实验分析56
• 3.5.4 5-羟甲基尿嘧啶的实验分析56-58
• 3.5.5 乙炔的实验分析58-59
• 3.5.6 乙炔钠的实验分析59
• 3.6 本章小结59-60
• 第四章喹唑啉-嘧啶酮类化合物的合成及探索60-67
• 4.1 目标化合物的的逆合成分析60-61
• 4.2 目标化合物的主要反应机理61-62
• 4.2.1 2-取代-3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-苄基-2’,4’-二酮的反应机理61-62
• 4.2.2 2-取代-3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的反应机理62
• 4.3 实验试剂及仪器62-63
• 4.3.1 仪器62-63
• 4.3.2 试剂63
• 4.4 实验部分63-64
• 4.4.1 3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-苄基-2’,4’-二酮的合成63-64
• 4.4.2 3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮的合成64
• 4.5 实验结果与讨论64-65
• 4.5.1 3(4H)-喹唑啉4酮5甲基-5’-嘧啶-3’-苄基-2’,4’-二酮合成的实验分析64-65
• 4.5.2 3(4H)-喹唑啉4酮5酰胺基-5’-嘧啶-2’,4’-二酮合成的实验分析65
• 4.6 本章小结65-67
• 全文结论与展望67-69
• 参考文献69-73
• 附录73-90
• 致谢90-92
• 攻读学位期间发表的学术论文92-93

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 蒋巡天,许天林,华维一,朱东亚,余静,梁少梅;新型非肽类血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂 2.喹唑啉酮和喹唑啉衍生物(英文)[J];Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences;2000年01期

2 刘冲,吴范宏,周其林*;6-溴甲基-3,4-二氢-2-甲基-4-氧代喹唑啉的合成[J];中国医药工业杂志;2001年06期

3 王功霞;张岱州;曲庆美;;2-氯-4-氨基-6,7-二甲氧基喹唑啉的合成[J];齐鲁药事;2006年09期

4 黄庄霖;;喹唑啉结构的多靶点酪氨酸激酶抑制剂研究进展[J];海峡药学;2011年10期

5 罗文锋;姚舜;柳加兵;周贤思;宋航;;新型离子液体催化合成喹唑啉酮衍生物的研究[J];华西药学杂志;2012年01期

6 张英;王培义;胡德禹;金林红;杨松;;具有表皮生长因子受体抑制活性的喹唑啉衍生物研究进展[J];有机化学;2012年03期

7 徐秀荣，蔡纯一，陆洪波;N－［（3－芳基－4－喹唑啉酮）－2－硫乙酰基］－N－取代甘氨酸的合成[J];华西药学杂志;1995年02期

8 张洋;谷丹青;;4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基氨基)苯基乙酸酯的合成及结构表征[J];嘉兴学院学报;2008年06期

9 郭小华;马玉卓;张洋;刘鹰翔;;JAK3抑制剂(E)-4-(6,7-二甲氧基喹唑啉-4-基)氨基苯基-3-(4-氯苯基)丙烯酸酯的合成及分子对接研究(英文)[J];Journal of Chinese Pharmaceutical Sciences;2011年02期

10 陈瑛，杨征宇，夏鹏;6，7－二甲氧基－2，4－二羟基喹唑啉合成工艺的改进[J];中国医药工业杂志;1995年11期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 杨留攀;李加荣;;微波促进下水相中合成2,3-二氢喹唑啉-4(1H)-酮[A];中国化学会第28届学术年会第1分会场摘要集[C];2012年

2 杜小龙;姜海霞;滕诗蕾;王万军;姜标;;8-硝基喹唑啉环合成新方法研究[A];中国化学会第27届学术年会第06分会场摘要集[C];2010年

3 曹琨;黄银久;刘刚;刘希光;徐胜广;孙林;;6-酰胺取代喹唑啉二硒醚类化合物的合成及生物活性研究[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第07分会：有机化学[C];2014年

4 张立军;张奇;钱东峰;魏霞;钟叙平;李加荣;;微波促进下1,2-二氢喹唑啉酮的绿色合成[A];中国化学会第26届学术年会有机化学分会场论文集[C];2008年

5 丁明武;杨尚君;;2-取代喹唑啉酮及噻吩并嘧啶酮的合成[A];第六届全国磷化学化工学术讨论会论文摘要集[C];2003年

6 于国庆;张姗;康从民;;喹唑啉丁酸衍生物的合成[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年

7 周海燕;赵同艳;康从民;;硝基喹唑啉衍生物的合成[A];2011年全国药物化学学术会议——药物的源头创新论文摘要集[C];2011年

8 马淑玲;李加荣;孙永江;李青;;1H-喹唑啉-2,4-二酮的新的有效合成方法[A];中国化学会第二十五届学术年会论文摘要集（上册）[C];2006年

9 刘刚;马文泉;王兵;李西才;徐胜广;刘春萍;刘希光;;喹唑啉二硒醚类化合物的合成及活性研究[A];中国化学会第28届学术年会第6分会场摘要集[C];2012年

10 曲峰;魏杰;朱鹏任;沈晓琛;叶艳春;程琪玮;武静;和平;;喹啉并[1,2-c]喹唑啉衍生物的合成方法研究[A];中国化学会第29届学术年会摘要集——第07分会：有机化学[C];2014年

中国博士学位论文全文数据库 前3条

1 赵旦;基于碳氢键官能团化的喹唑啉衍生物构建[D];南京大学;2015年

2 王辰;铜催化喹唑啉衍生物的合成[D];清华大学;2011年

3 刘栋;喹唑啉衍生物的合成及其电致发光器件的应用研究[D];吉林大学;2015年

中国硕士学位论文全文数据库 前10条

1 于建玲;喹唑啉衍生物合成方法研究[D];天津理工大学;2015年

2 杨西发;通过炔酮碳碳三键断裂合成喹唑啉酮[D];华侨大学;2015年

3 彭丽萍;喹唑啉酮类新化合物的设计合成及其抗微生物相关研究[D];西南大学;2015年

4 陈欣;喹唑啉酮衍生物的合成研究[D];江西师范大学;2015年

5 田莹;钯和铜催化3-氧-喹唑啉氧化偶联反应的研究[D];江西师范大学;2015年

6 万治华;含喹唑啉硫醚的查尔酮类衍生物的合成及其抗病毒活性研究[D];贵州大学;2015年

7 龙承文;含喹唑啉硫醚取代的戊二烯酮类衍生物的合成及其生物活性研究[D];贵州大学;2015年

8 魏海东;4(3H)-喹唑啉酮的绿色合成与结构分析[D];成都理工大学;2015年

9 黄姣姣;喹唑啉类衍生物及其Co(II)、Cu(II)、Mn(II)配合物的合成、表征与光谱性质研究[D];兰州交通大学;2015年

10 朱慧芝;喹唑啉，芳酰吲哚类化合物的合成研究[D];安徽理工大学;2016年

  本文关键词：喹唑啉—嘧啶酮类新型胸苷酸合成酶抑制剂的合成，由笔耕文化传播整理发布。

，

本文编号：306983