具有平行结构的联锁响应型药物控释磁性纳米载体的研究

发布时间：2017-04-25 05:03

  本文关键词：具有平行结构的联锁响应型药物控释磁性纳米载体的研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：众所周知,肿瘤组织和正常组织之间同时存在多种差异,为此各种不同刺激响应性的药物载体被研究出来。然而人体内环境复杂,单一刺激响应性的局限性逐渐暴露了出来,为了进一步提高药物载体对肿瘤部位的靶向性,本文根据肿瘤组织与正常组织之间的pH和GSH浓度的差异,并引入磁性纳米粒子,设计了两种具有双参数联锁响应性的磁性载药纳米凝胶,能够在单一的弱酸性环境或还原性环境中基本不释放药物,而在同时具有弱酸性和还原性的环境中快速大量释放药物。首先,我们以葡聚糖为高分子研究出一种具有联锁药物释放机制的磁性载药纳米凝胶(DOX-loaded nanogel-D)。先将葡聚糖支链末端同时修饰上巯基和以柠康酸酰胺键连接的羧基。将该葡聚糖衍生物与巯基氨基化超顺磁性四氧化三铁纳米粒子,通过静电复合和双硫键连接在一起。在最优条件下,通过平行双交联的方式,成功获得92.8±4.2 nm、饱和磁强度为35.4 emu/g Fe的磁性纳米凝胶。以盐酸阿霉素(DOX)为模型药物,研究其载药纳米凝胶的体外释药行为,结果证实,该纳米凝胶的只有在弱酸性和还原性环境同时存在的肿瘤环境中,可以大量快速地释放药物,而在正常的组织环境中极少的释放。细胞毒性实验结果表明,该纳米凝胶保留了天然高分子的无毒优势,而其载药凝胶可有效抑制宫颈癌细胞HeLa的生长,而对正常组织细胞COS-7的生长抑制则远远弱于DOX,显示其对正常细胞的较低毒性。普鲁士蓝染色实验和激光共聚焦实验均证明该纳米凝胶可以被细胞吞噬并且有效释放药物。HE染色实验,显示载药纳米凝胶组小鼠的肿瘤坏死部分明显多余DOX组小鼠的肿瘤坏死部分。通过小鼠尾静脉注射的方法,考察其体内抗肿瘤性能,纳米凝胶对肿瘤的抑制率高达67.3%,而DOX对肿瘤的抑制率仅为38.2%,并且小鼠体重均稳定增长表现出健康特征。为了简化以葡聚糖为高分子制备纳米凝胶的复杂试验步骤,缩短实验周期。通过采用巯基化海藻酸钠与巯基氨基化超顺磁性四氧化三铁通过静电复合和双硫键来达到平行交联的目的。实验结果表明该载药纳米凝胶(DOX-loaded nanogel-A)的粒径为122.7±20.3 nm,表面电荷为-29.6±0.8 mV,并且具有超顺磁性。体外药物释放实验结果证明其具有相同的平行药物控释机制。体外细胞毒性实验结果证实其本身保留了天然高分子的无毒优势,而其载药纳米凝胶可有效抑制宫颈癌细胞HeLa和肝癌细胞HepG2,其半数抑制率(IC50)分别为1.01μg/mL和1.57μg/mL,但是对于正常组织细胞Vero,却表现出明显较低的毒性。在体内抗肿瘤实验中,载药纳米凝胶选择性的在肿瘤内部聚集,并且表现出比单纯的DOX更低的毒副作用。与以葡聚糖为基材的载药纳米凝胶相比,这种利用海藻酸钠为基材的载药纳米凝胶同样具有联锁响应性,并且合成步骤更为简单。
【关键词】：葡聚糖 海藻酸钠 GSH响应性 pH响应性 超顺磁性
【学位授予单位】：武汉工程大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 摘要5-7
• Abstract7-12
• 缩写表12-13
• 第1章 绪论13-25
• 1.1 刺激响应性纳米药物载体13-20
• 1.1.1 p H响应性纳米粒子14-15
• 1.1.2 还原响应性纳米粒子15-16
• 1.1.3 酶响应性纳米粒子16-17
• 1.1.4 磁响应性纳米粒子17-20
• 1.2 本论文的主要研究内容20-25
• 1.2.1 立题思想20-21
• 1.2.2 设计思路21-22
• 1.2.3 主要工作22-25
• 第2章 以葡聚糖为基材的载药纳米凝胶的制备与表征25-47
• 2.1 引言25-27
• 2.2 实验部分27-31
• 2.2.1 试剂27
• 2.2.2 仪器与设备27-28
• 2.2.3 SH-MION-NH2的制备28-29
• 2.2.4 葡聚糖衍生物COOH-Dex-SH的制备29-30
• 2.2.5 p H/GSH联锁响应磁性纳米凝胶nanogel-D的制备30-31
• 2.3 测试与表征31-35
• 2.3.1 葡聚糖衍生物的表征31
• 2.3.2 纳米凝胶的形态及磁强分析31-32
• 2.3.3 纳米凝胶的体外药物释放行为32-33
• 2.3.4 细胞实验33-34
• 2.3.5 动物实验34-35
• 2.4 结果与讨论35-44
• 2.4.1 葡聚糖衍生物的制备与表征35-37
• 2.4.2 纳米凝胶的形态及磁强分析37-38
• 2.4.3 纳米凝胶的体外药物释放行为38-39
• 2.4.4 细胞实验39-42
• 2.4.5 动物实验42-44
• 2.5 本章小结44-47
• 第3章 以海藻酸钠为基材的载药纳米凝胶的制备与表征47-69
• 3.1 引言47-48
• 3.2 实验部分48-50
• 3.2.1 试剂48
• 3.2.2 仪器与设备48-49
• 3.2.3 SA-SH的合成49
• 3.2.4 p H/GSH联锁响应纳米粒子nanogel-A的制备49-50
• 3.3 测试与表征50-55
• 3.3.1 海藻酸钠衍生物的表征50-51
• 3.3.2 纳米凝胶的形态及磁强分析51
• 3.3.3 纳米凝胶的体外药物释放行为51-52
• 3.3.4 细胞实验52-54
• 3.3.5 动物实验54-55
• 3.4 结果与讨论55-65
• 3.4.1 海藻酸钠衍生物的制备与表征55-56
• 3.4.2 纳米凝胶的形态及磁强分析56-57
• 3.4.3 纳米凝胶的体外药物释放行为57-59
• 3.4.4 细胞实验59-62
• 3.4.5 动物实验62-65
• 3.5 本章小结65-69
• 第4章 全文结论与创新点69-73
• 4.1 全文结论69-71
• 4.2 创新点71-73
• 参考文献73-81
• 攻读硕士期间已发表和待发表的论文81-83
• 致谢83

【相似文献】

中国期刊全文数据库 前10条

1 王涛;胡小波;刘新星;童真;;纳米复合水凝胶的力学行为与刺激响应性[J];中国科学:化学;2012年05期

2 吕少一;邵自强;张振玲;王飞俊;王文俊;;新型刺激响应性纤维素基含能凝胶的流变性能[J];高等学校化学学报;2012年02期

3 陈朝霞;张玉红;刘航;艾书伦;何培新;;环境响应性微球研究进展[J];粘接;2013年01期

4 马永翠;唐刚;闵晓燕;李杰;杨耀宗;毕韵梅;;温度响应性树枝化聚合物研究进展[J];化学世界;2013年04期

5 范会强,廖列文,涂星,管海凤;刺激响应性水凝胶的研究现状及发展趋势[J];上海化工;2003年06期

6 胡亚薇;王小涛;李振华;龚兴厚;叶晓铁;杜飞鹏;刘最芳;;基于控制释放的光响应性聚合物微纳米粒子的研究进展[J];功能材料;2014年17期

7 闫强;赵越;;二氧化碳响应性聚合物及其应用进展[J];高分子材料科学与工程;2014年02期

8 汤飞;钟凯;郑新威;;刺激响应性磁共振成像造影剂的研究进展[J];化工新型材料;2014年06期

9 周希蕊;陈龙;罗施中;;环境响应性多肽自组装研究进展[J];中国科学:化学;2013年08期

10 崔莹莹;;用于药物载体的刺激响应性聚合物及微凝胶的研究进展[J];河北医药;2014年19期

中国重要会议论文全文数据库 前10条

1 王彦彦;刘利彬;乔从德;李天铎;;N-取代不同烷基聚氨酯膜的刺激响应性研究[A];中国化学会第十四届胶体与界面化学会议论文摘要集-第1分会：表面界面与纳米结构材料[C];2013年

2 葛瑞;罗施中;;环境响应性高分子-多肽接合物材料的制备、表征及应用[A];第八届全国化学生物学学术会议论文摘要集[C];2013年

3 刘世勇;;响应性聚合物组装体的构筑与功能拓展[A];2013年全国高分子学术论文报告会论文摘要集——大会邀请报告[C];2013年

4 李闯;杨忠强;刘冬生;;多重响应性、力学强度可调的Polypeptide-DNA水凝胶[A];2013年全国高分子学术论文报告会论文摘要集——主题I：生物高分子与天然高分子[C];2013年

5 王力彦;赵趱;殷亮;袁港;;两个温度响应性均聚物的层层组装和多层膜的低温溶解性[A];中国化学会第28届学术年会第15分会场摘要集[C];2012年

6 黄娟;薛亚楠;张寒;温凯凯;罗晓刚;蔡宁;喻发全;;还原响应性海藻酸钠/四氧化三铁载药纳米凝胶的制备与表征[A];2013年全国高分子学术论文报告会论文摘要集——主题F：功能高分子[C];2013年

7 余雷晓;关悦;刘洋;陈思

本文编号：325649