5-LOX抑制剂药效评价方法的研究
发布时间：2022-01-06 23:42
目的建立齐留通（Zileuton）及相关内源性代谢产物的含量测定方法,结合药动-药效学模型,研究5-脂氧合酶（5-LOX）抑制剂的药效学评价方法,初步探索Zileuton产生药效的作用机制及其起效的时间范围,为5-LOX抑制剂的进一步研究提供理论依据,为新药研发与临床用药提供新思路。方法采用超高效液相色谱-质谱（UPLC-MS）联用技术,建立Zileuton及5-LOX相关内源性代谢产物（AA、LTA4、LTB4、LTD4）含量的测定方法,并测定上述物质的动力学行为;采用卵蛋白雾化与激发,建立大鼠哮喘模型,通过记录大鼠一般状态、气道噬酸性粒细胞比例、组织病理学、肺泡灌洗液中IL-4和IFN-γ以及血清中特异性IgE水平的改变,验证哮喘模型并考察Zileuton药效作用;以单次和多次两种给药方式,给予大鼠含53 mg/kg、106 mg/kg、212 mg/kg三种剂量的Zileuton胶囊,记录模型验证指标,并测定单次给药后Zileuton及AA、LTA4、LTB4、LTD4的动力学行为。结果Zileuton标准血浆样品浓度在0.0150.00μg/mL范围内线性...
【文章来源】：佳木斯大学黑龙江省
【文章页数】：56 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
大鼠肺组织病理HE染色结果（×400）（n=6）
（P > 0.05）；中、高剂量组炎症评分较模型组降低且有统计学差异（P< 0.05），注：A 为对照组；B 为模型组；C 为低剂量组；D 为中剂量组；E 为高剂量组。图5-1 大鼠肺组织病理HE 染色结果（×400）（n=6）Fig.5-1 The result of rats lung tissue with HE staining（×400）（n=6）5.3.2 讨论目前，临床的药效学评价指标包括基因水平、蛋白水平检测以及临床体征检查，其中基因与蛋白水平检测可阐明药物的作用的机制、但价格昂贵，技术难度大，普遍性较低，而临床体征检查虽应用范围广，但不可阐明药物的作用的机制与时间范围。本试验通过测定Zileuton及5-LOX相关内源性代谢产物的动力学行为，结合PK/PD模型，研究大鼠体内Zileuton的量效关系，证明LTA4可作为Zileuton的药效学评价指标，并可阐明药物
Fig. 3-2 The dynamics behavior of LTA4 in rats注：A 为对照组；B 为模型组。图4-1 大鼠肺组织病理HE 染色结果（×400）（n=6）Fig. 4-1 The result of rats lung tissue with HE staining（×400）（n=6）0102030405060700 5 10 15 20 25Concentration（μg/mL）Time (h)53 mg/kg106 mg/kg212 mg/kg图4-2 齐留通在大鼠体内的药-时曲线Fig. 4-2 The drug - time curve of Zileuton in rats
【参考文献】：
期刊论文
[1]哮喘动物模型建立的研究进展[J]. 张睦涵,朱振刚. 实验动物科学. 2018(04)
[2]支气管哮喘药物治疗现状及进展分析[J]. 王鹏. 实用中西医结合临床. 2018(03)
[3]UPLC-MS法测定Beagle犬血浆中丁咯地尔和主要代谢物及其在药代动力学研究中的应用[J]. 杨学欣,孙璐,徐静静,宋楠楠,路橦,李乐道,李晨旭. 沈阳药科大学学报. 2018(03)
[4]UPLC-MS法研究艾迪注射液对大鼠体内阿霉素药代动力学的影响[J]. 陆苑,潘洁,杨淑婷,刘春花,李勇军,刘亭. 中国药理学通报. 2018(03)
[5]UPLC-MS/MS法测定猴头菌丝体中18种游离氨基酸的含量[J]. 唐翎,魏伟,赵勇. 药物分析杂志. 2018(01)
[6]基于超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱的妇可靖胶囊中11种成分定量研究[J]. 刘俊,朱宝平,孙志,侯朋艺,周霖. 中草药. 2018(02)
[7]生物样品前处理技术在药动学研究中的应用进展[J]. 董金材,曾鳞粞,王曦,杨兴鑫,顾雯,俞捷. 中药新药与临床药理. 2018(01)
[8]UPLC-MS/MS联合细胞膜固相色谱法分析补阳还五汤作用于神经元样PC12细胞的效应成分[J]. 郑华珠,王利胜,吴银爱,范有明,孟英姣,沈晓. 中国实验方剂学杂志. 2018(04)
[9]白三烯B4在单肺通气致肺微血管内皮细胞通透性增加中的作用机制[J]. 李丽莎,杨泳,刘星玲,张川荛,叶青妍,后文俊,赵艳花,肖高鹏,李鑫楠,李艳华,刘睿. 南方医科大学学报. 2017(11)
[10]5-LOX和12/15-LOX在炎症中的功能研究进展[J]. 黄逸馨,徐绮嫔,陶金忠,曹随忠. 中国免疫学杂志. 2017(10)
博士论文
[1]生物样品高通量液相色谱分析方法学研究及其药代动力学应用[D]. 闻俊.第二军医大学 2008
硕士论文
[1]薄荷醇对哮喘小鼠气道炎症及气道高反应性的作用及机制[D]. 王亚苹.重庆医科大学 2018
[2]平喘宁调节PI3K-Akt/PKB信号通路PIP3、PDK2、IKKα蛋白干预哮喘大鼠气道重塑的机制研究[D]. 任海峰.安徽中医药大学 2018
[3]5-脂氧合酶在外科脑损伤模型大鼠脑组织中的表达及其可能的作用[D]. 黄茂葵.暨南大学 2017
[4]CYP2C19基因多态性对心血管病人的氯吡格雷药代动力学、药效学的影响[D]. 张海朋.郑州大学 2013
本文编号：3573378
【文章来源】：佳木斯大学黑龙江省
【文章页数】：56 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
大鼠肺组织病理HE染色结果（×400）（n=6）
（P > 0.05）；中、高剂量组炎症评分较模型组降低且有统计学差异（P< 0.05），注：A 为对照组；B 为模型组；C 为低剂量组；D 为中剂量组；E 为高剂量组。图5-1 大鼠肺组织病理HE 染色结果（×400）（n=6）Fig.5-1 The result of rats lung tissue with HE staining（×400）（n=6）5.3.2 讨论目前，临床的药效学评价指标包括基因水平、蛋白水平检测以及临床体征检查，其中基因与蛋白水平检测可阐明药物的作用的机制、但价格昂贵，技术难度大，普遍性较低，而临床体征检查虽应用范围广，但不可阐明药物的作用的机制与时间范围。本试验通过测定Zileuton及5-LOX相关内源性代谢产物的动力学行为，结合PK/PD模型，研究大鼠体内Zileuton的量效关系，证明LTA4可作为Zileuton的药效学评价指标，并可阐明药物
Fig. 3-2 The dynamics behavior of LTA4 in rats注：A 为对照组；B 为模型组。图4-1 大鼠肺组织病理HE 染色结果（×400）（n=6）Fig. 4-1 The result of rats lung tissue with HE staining（×400）（n=6）0102030405060700 5 10 15 20 25Concentration（μg/mL）Time (h)53 mg/kg106 mg/kg212 mg/kg图4-2 齐留通在大鼠体内的药-时曲线Fig. 4-2 The drug - time curve of Zileuton in rats
【参考文献】：
期刊论文
[1]哮喘动物模型建立的研究进展[J]. 张睦涵,朱振刚. 实验动物科学. 2018(04)
[2]支气管哮喘药物治疗现状及进展分析[J]. 王鹏. 实用中西医结合临床. 2018(03)
[3]UPLC-MS法测定Beagle犬血浆中丁咯地尔和主要代谢物及其在药代动力学研究中的应用[J]. 杨学欣,孙璐,徐静静,宋楠楠,路橦,李乐道,李晨旭. 沈阳药科大学学报. 2018(03)
[4]UPLC-MS法研究艾迪注射液对大鼠体内阿霉素药代动力学的影响[J]. 陆苑,潘洁,杨淑婷,刘春花,李勇军,刘亭. 中国药理学通报. 2018(03)
[5]UPLC-MS/MS法测定猴头菌丝体中18种游离氨基酸的含量[J]. 唐翎,魏伟,赵勇. 药物分析杂志. 2018(01)
[6]基于超高效液相色谱-四极杆/静电场轨道阱高分辨质谱的妇可靖胶囊中11种成分定量研究[J]. 刘俊,朱宝平,孙志,侯朋艺,周霖. 中草药. 2018(02)
[7]生物样品前处理技术在药动学研究中的应用进展[J]. 董金材,曾鳞粞,王曦,杨兴鑫,顾雯,俞捷. 中药新药与临床药理. 2018(01)
[8]UPLC-MS/MS联合细胞膜固相色谱法分析补阳还五汤作用于神经元样PC12细胞的效应成分[J]. 郑华珠,王利胜,吴银爱,范有明,孟英姣,沈晓. 中国实验方剂学杂志. 2018(04)
[9]白三烯B4在单肺通气致肺微血管内皮细胞通透性增加中的作用机制[J]. 李丽莎,杨泳,刘星玲,张川荛,叶青妍,后文俊,赵艳花,肖高鹏,李鑫楠,李艳华,刘睿. 南方医科大学学报. 2017(11)
[10]5-LOX和12/15-LOX在炎症中的功能研究进展[J]. 黄逸馨,徐绮嫔,陶金忠,曹随忠. 中国免疫学杂志. 2017(10)
博士论文
[1]生物样品高通量液相色谱分析方法学研究及其药代动力学应用[D]. 闻俊.第二军医大学 2008
硕士论文
[1]薄荷醇对哮喘小鼠气道炎症及气道高反应性的作用及机制[D]. 王亚苹.重庆医科大学 2018
[2]平喘宁调节PI3K-Akt/PKB信号通路PIP3、PDK2、IKKα蛋白干预哮喘大鼠气道重塑的机制研究[D]. 任海峰.安徽中医药大学 2018
[3]5-脂氧合酶在外科脑损伤模型大鼠脑组织中的表达及其可能的作用[D]. 黄茂葵.暨南大学 2017
[4]CYP2C19基因多态性对心血管病人的氯吡格雷药代动力学、药效学的影响[D]. 张海朋.郑州大学 2013
本文编号：3573378
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