基于化学基因组学的活性化合物与新靶点发现

发布时间：2022-01-09 13:08

　　化学基因组学是一门通过结合基因组学与化学资源来研究活性化合物与细胞内靶点的潜在关系,并应用于药物和靶点发现的新兴学科。酿酒酵母是第一个完成全基因组测序的真核生物,因其具有生长周期短、易培养、遗传学研究资源丰富等优势,是用来进行化学基因组研究的理想模式生物。目前,涵盖酿酒酵母全基因组的数百万基因对之间的相互作用图谱已被绘制,为在酵母细胞中进行后续的化学基因组研究提供了理论基础。近年来,以酵母细胞生长活性为表型且基于二代基因测序技术,在酵母全基因组水平进行活性化合物和靶点发现的高通量筛选平台已被建立。通过对13,524个结构多样化合物的筛选,成功发现了一批具有生物过程水平的高可信预测活性化合物,并对其进行功能注释和酵母通路水平的功能验证。然而,应用该化学基因组筛选平台去发现能够在哺乳动物细胞生物过程中发挥调节作用的活性化合物还未有报导。通过合作引进,我们优化并建立了该化学基因组筛选平台,并对国家化合物样品库中共计333,200个结构丰富多样的化合物进行了基于酵母生长活性表型的初筛,其中5,360个对酵母生长抑制率大于20%的活性化合物被挑选出来,继续在由310种酵母非必要基因缺失突变混合菌... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

【文章页数】：123 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

正向化学基因组学[1]

图 1.2 反向化学基因组学[1]Figure 1.2 The reverse chemical genomics同时，预测化学基因组学研究方法通过开发不同的计算方法对化学基因组学数据进行整合和挖掘的，能够揭示化合物与基因、通路以及表型的内在联系，以及建立基因-药物-疾病之间相互作用的预测模型，在新药发现中的应用越来越广泛。如为了验证 FK506 的作用靶点和对其他靶点的影响，Marton 等[8]根据预测化学基因组学的原理，利用各种基因标记物表达模式之间的相关系数，对 FK506的作用靶点和次靶点进行了预测，发现 FK506 处理组中的野生型酿酒酵母基因标记物与神经钙调蛋白突变体基因标记物的表达模式非常相似，因此预测并验证了神经钙调蛋白是 FK506 的作用靶点；此外，还发现 FK506 处理组野生型和 fpr1基因突变体基因标记物的表达模式相似性很低，表明 fpr1 基因产物可能参与了

图 1.3 酿酒酵母全基因组相互作用网络[25]1.3Aglobal network of genetic interaction profile in Saccharomyces c通过检测双基因突变对酵母生长的影响来定量研究该双基因uzmin 等在 2018 年首次在双基因缺失突变株基础上继续引约 20 万个酵母三基因突变体，并对三基因之间存在的负


本文编号：3578777