酶促自组装多肽用于增强组蛋白去乙酰化酶抑制剂抗肿瘤效果的研究

发布时间：2022-02-05 08:11

　　提高抗肿瘤药物的选择性、降低其毒副作用一直是癌症研究中的一项重大挑战。降低肿瘤组织的放疗抵抗、提高放疗效果也是癌症治疗中需要克服的一大难题。酶促自组装（EISA）是一种新兴的选择性癌症治疗方法,可以在酶高度表达的特定位置将前体分子催化,通过自组装形成纳米结构,继而发挥抗癌效果。但应用EISA进行肿瘤杀伤需要较高的多肽浓度,在临床实际应用中难以实现。研究表明将小分子放疗增敏剂与自组装多肽共价连接可以进一步提高其放疗增敏效果。酪丝缬肽（YSV）作为一类新型组蛋白去乙酰化酶抑制剂（HDACi）具有潜在的放疗增敏作用。但YSV属于短肽类药物,易在体内降解,并在较高浓度下才能发挥作用。因此,需要运用新的策略在保持EISA选择性的同时将其抗癌效率最大化。为此,本论文通过将EISA与抗癌短肽YSV联合,设计合成一种新型的多肽型前药分子NapGDFDFpYSV（化合物1）,以增强癌症治疗药物的选择性和生物活性。本论文采用标准固相合成法合成了多肽前药分子。体外实验发现,化合物1经碱性磷酸酶（ALP）体外催化后可自组装形成水凝胶;透射电镜结果显示水凝胶为纳米纤维交缠在一起形成的密集网状结构;圆二色谱结果表... 

【文章来源】：北京协和医学院北京市211工程院校985工程院校

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【学位级别】：硕士

【部分图文】：

图１－１酶促自组装（ＥＩＳＡ）用于抑制细胞的示意图［４９］??Ｆｉｇ．?１－１?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｅｎｚｙｍａｔｉｃ?ｓｅｌｆ－ａｓｓｅｍｂｌｙ?（ＥＩＳＡ）?ｆｏｒ?ｉｎｈｉｂｉｔｉｎｇ?ｃｅｌｌｓ［４９］．??

（包括一些抑癌基因）的表达。组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ，??ＨＤＡＣＤ可以通过提高组蛋白乙酰化程度来调控细胞周期、细胞分化和细胞凋亡等，??从而诱导细胞分化与凋亡，甚至激活某些癌细胞的免疫应答（见图１－２）?［６１－６４］。??ＨＤＡＣ－ｓｅｎｓｉｔｉｖｅ?ｐｒｏｍｏｔｅｒ??ＨＤＡＣ??ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ??Ｃｅｌｌ－ｇｒｏｗｔｈ?ａｒｒｅｓｔ，??ＣｈａＴＪ????ｄｉｆｆｅｒｅｎｔｉａｔｉｏｎ???？Ｔｒａｎｓｃｒｉｐｔｉｏｎ?—？?ａｎｄ?ａｐｏｐｔｏｓｉｓ??Ａｃ??图１－２组蛋白去乙酰化酶抑制剂（ＨＤＡＣｉ）的作用机制示意图［６１］??Ｆｉｇ．?１－２?Ｐｒｏｐｏｓｅｄ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ａｃｔｉｏｎ?ｏｆ?ｈｉｓｔｏｎｅ?ｄｅａｃｅｔｙｌａｓｅ?ｉｎｈｉｂｉｔｏｒ?（ＨＤＡＣｉ）［６，］．??早期研宄数据显示，ＨＤＡＣｉ作为单一药物使用时具有抗肿瘤活性［６５］。随着新的??ＨＤＡＣｉ的不断发现，目前ＨＤＡＣｉ主要分为五类，分别为短链脂肪酸类、异羟肟酸??类、苯甲酰胺类、环肽结构和其他［６，６６］。ＨＤＡＣｉ的抗肿瘤机制主要有阻滞细胞周期、??３??

的酪氨酸（ｔｙｒｏｓｉｎｅ，Ｙ），我们用磷酸化的酪氨酸（ｐｈｏｓｐｈｏｒｙｌａｔｅｄ?ｔｙｒｏｓｉｎｅ，ｐＹ）??代替Ｙ，通过联合ＥＩＳＡ与抗癌短肽，构建一种新型的抗癌凝胶因子前药??ＮａｐＧＤＦＤＦｐＹＳＶ?（化合物１）。前药分子的机制作用示意图见图１－３。??图１－３前药分子的机制作用示意图??Ｆｉｇ．?１－３?Ｓｃｈｅｍａｔｉｃ?ｉｌｌｕｓｔｒａｔｉｏｎ?ｏｆ?ｔｈｅ?ｍｅｃｈａｎｉｓｍ?ｏｆ?ｐｒｏｄｒｕｇ?ｍｏｌｅｃｕｌｅｓ．??４??

【参考文献】：
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本文编号：3614889