靶向转录因子TEADs小分子抑制剂的设计与合成

发布时间：2022-02-15 03:04

　　共价抑制剂药物通过亲电基团与靶蛋白中的亲核基团形成共价键的形式来使其快速失活而发挥作用。与传统非共价抑制剂药物相比有着使用量更低、副作用更小、药物作用时间更长、耐受性更好与可以解决某些难以靶向的通路等优点。近年来,共价药物在靶向EGFR、BTK等肿瘤治疗领域获得极大的成功,有着非常好的疗效。利用共价抑制剂的手段还解决了KRAS通路的成药问题,并且在新兴的小分子诱导蛋白质降解技术上也表现出了极大的潜力。故我们在本论文中采用此方法来设计并合成一系列靶向TEADs蛋白的共价化合物,并探究了其在体外与体内的生物学性质。Hippo通路在进化上高度保守,在发育过程中通过调整细胞微环境的变化来控制细胞之间的接触与增殖以及器官的大小,对细胞的生长和生存起着关键的作用,相关文献报道该通路是潜在的抗癌靶点之一。转录增强因子TEADs家族蛋白是该通路中下游关键的效应分子,其中心的自棕榈酰化口袋是理想的药物作用位点,故研究设计靶向TEADs的抑制剂可以为肿瘤的治疗带来新方案。在第二章中,我们利用计算机辅助药物设计的方式,将靶蛋白与化合物库分子进行虚拟对接,从中筛选到了Hit-12化合物,较之于被报道的氟酚酸活... 

【文章来源】：中国科学院大学(中国科学院上海药物研究所)上海市

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【学位级别】：硕士

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靶向转录因子TEADs小分子抑制剂的设计与合成16虽然目前PROTAC的研究领域十分火热，但是大多数研究是在针对不同的靶点，通过改变抑制剂与linker的结构来获得更高的活性，使用的E3连接酶配体更多的是VHL、CRBN与IAP配体，并且只有有限数量的E3连接酶被发现具有降解活性。2019年在Naturechemicalbiology上同期发表的两篇文章介绍了两种新的E3连接酶共价配体，分别可以招募DCAF1677家族蛋白与RNF11478家族蛋白（图1.17）并且被证实可以有效降解靶蛋白。图1.17作用于E3泛素酶的共价配体。Figure1.17CovalentligandactingonE3ligase.1.4共价抑制剂的未来与展望图1.18现有治疗各大疾病的共价药物数量4。Figure1.18Thenumberofcovalentdrugsavailabletotreatmajordiseases4.34%20%15%10%5%3%13%现有治疗各大疾病的共价药物数量（样本数=39）抗感染药抗癌药胃肠道药中枢神经药心血管药炎症其他

靶向转录因子TEADs小分子抑制剂的设计与合成24物研发之中担任重要的角色。而截止目前，被报道的靶向这一靶点的抑制剂较少，普遍是根据氟酚酸的结构改造而来，骨架单一，因而需要我们采用全新方法来合成新骨架化合物，为这一靶点的抑制剂研发提供更多选择与可能性。2.2研究方法与结果2.2.1基于结构的虚拟筛选在人类发展历程中，疾病对人类生命造成重大威胁的同时，也造成了非常巨大的社会经济损失。人们从最初的从大自然中获取天然草药到目前科学的进步可以大幅度提升人们研发针对某种病症药物的成功率，但是目前新药研发依然困难重重，制药行业在整个研发历程中面临着周期长、风险高、投入高等问题，提高药品上市的成功率是亟待解决的问题。据估计，从Hit化合物的筛选到药物获得批准上市平均需要14年的时间，耗资巨大，统计数据表明约17.5亿美元，其中大部分费用用于药物的发现阶段（图2.5）。目前，医药行业的努力方向是缩短从Hit化合物到药物的时间，增加从发现到临床开发的高质量候选药物的数量，降低临床阶段候选药物的损耗率(目前为90%)。随着计算技术的进步，虚拟筛选技术（VirtualScreeningAssay）已经成为一种可以快速、可靠、廉价地鉴别Hit化合物的方法，对整个药物发现流程产生了积极的影响。图2.5药物研发流程。Figure2.5Drugdevelopmentprocess.


本文编号：3625784