基于新型虚拟筛选工具靶向Talin1及RBM4的抑制剂的发现

发布时间：2022-02-19 16:22

　　虚拟筛选技术（Virtual Screening）是计算机辅助药物设计的核心,以靶标生物大分子的三维结构或定量构效关系模型为基础,分子生物学及计算机科学等相关领域的理论作为技术依托,从已知的各类小分子数据库中挑选出符合预期目标的化合物,从而实现对特定疾病进行靶向药物筛选和设计的一种实验方法。本论文通过搜索受体蛋白数据库及同源建模的方式,分别获得两种蛋白的空间三维结构,由于本次靶向的Talin1蛋白口袋的创新性,并未找到已有报道的靶向性药物的先导化合物,因此选取两个较为典型的天然产物数据库作为配体分子来源,进行靶向Talin1蛋白的虚拟筛选。关于RBM4蛋白的抑制剂筛选,由于其CCHC型锌指结构域与HIV-1核壳体蛋白NCp7的高度同源性,因此可能具有相似的结合位点及识别化学相似配体的能力,且目前已有大量的靶向NCp7蛋白的抑制剂,所以本论文将已有报道的NCp7蛋白抑制剂作为配体分子进行虚拟筛选。通过两个蛋白虚拟筛选结果的评分函数和具体的相互作用机制,挑选出较为理想的抑制剂小分子或依据先导化合物进行药物设计。再利用分子动力学模拟方法,通过计算RMSD、RMSF等动力学参数,以及分析受体-... 

【文章来源】：大连理工大学辽宁省211工程院校985工程院校教育部直属院校

【文章页数】：73 页

【学位级别】：硕士

【文章目录】：
摘要
Abstract
1 绪论
    1.1 天然产物
        1.1.1 天然产物概述
        1.1.2 天然产物的研究现状
    1.2 基于计算的理性药物设计
        1.2.1 虚拟筛选技术
        1.2.2 基于结构的药物设计
        1.2.3 新型药物虚拟筛选工具FIPSDock
        1.2.4 分子动力学模拟
        1.2.5 结合自由能计算
    1.3 Talin1蛋白及其研究进展
        1.3.1 Talin的生物学功能
        1.3.2 Talin1的头部结构
        1.3.3 Talin1与整联蛋白的激活
        1.3.4 Talin1与乳腺癌
    1.4 RBM4蛋白及其研究进展
        1.4.1 RBM4的结构及生物学功能
        1.4.2 RBM4与肿瘤
        1.4.3 CCHC型锌指结构与药物设计
2 新型靶向Talin-1抑制剂的虚拟筛选与验证
    2.1 引言
    2.2 实验材料
        2.2.1 配体和受体结构
        2.2.2 所用软件
    2.3 实验方法与步骤
        2.3.1 Talin1蛋白结构的获取及准备
        2.3.2 配体化合物结构的获取
        2.3.3 FIPSDock软药物的批量虚拟筛选
        2.3.4 分子动力学模拟
    2.4 实验结果与讨论
        2.4.1 受体Talin1蛋白三维结构
        2.4.2 FIPSDock虚拟筛选结果
        2.4.3 分子动力学模拟结果分析之运动参数分析
        2.4.4 结合自由能计算
    2.5 本章小结
3 新型靶向RBM4抑制剂的设计
    3.1 引言
    3.2 实验材料
        3.2.1 配体和受体结构
        3.2.2 所用软件
    3.3 实验方法与步骤
        3.3.1 受体蛋白的获得与准备
        3.3.2 配体小分子的获得与准备
        3.3.3 利用FIPSDock软件进行分子对接
        3.3.4 基于抑制剂结构的药物设计
        3.3.5 分子动力学模拟
    3.4 实验结果
        3.4.1 RBM4三维模型的构建与评价
        3.4.2 配体抑制剂结构
        3.4.3 利用FIPSDock软件进行分子对接的结果
        3.4.4 基于PATE3-1和PATE3-2的药物设计
        3.4.5 配体受体的对接复合物筛选
        3.4.6 分子动力学模拟结果分析之运动参数分析
        3.4.7 结合自由能计算
        3.4.8 残基能量分解及分析
    3.5 本章小结
结论
参考文献
攻读硕士学位期间发表学术论文情况
致谢


【参考文献】：
期刊论文
[1]The modification of natural products for medical use[J]. Zongru Guo.  Acta Pharmaceutica Sinica B. 2017(02)
[2]基于结构的计算机辅助药物设计方法学与应用研究[J]. 宋云龙,陆倍倍,张万年.  药学进展. 2002(06)



本文编号：3633225