溴酚化合物靶向PTP1B改善胰岛素抵抗和抗胰腺癌的作用机制研究
发布时间：2023-02-14 19:27
蛋白酪氨酸磷酸酶1 B(PTP1B)是调控机体多种代谢过程的关键因子,与疾病的发生发展密切相关。尤其是在2型糖尿病和肿瘤中,PTP1B发挥着重要作用,因此靶向PTP1B的抑制剂受到广泛关注。为了满足日益增多的糖尿病治疗需求,众多制药公司致力于PTP1B抑制剂的开发。然而,PTP1B抑制剂的开发却遇到诸多阻碍,如膜透过性差等,因此开发结构新颖,活性优,膜通透性好的新型PTP1B抑制剂至关重要。课题组在前期研究中,从松节藻中分离得到溴酚化合物BPN,体外酶活性检测发现BPN具有显著的PTP1B抑制活性,IC50为0.84μM。本研究发现,BPN具有良好的膜通透性,能够透过细胞膜进入肌管细胞,与PTP1B活性中心的Lys120,Asp48,Asp180三个氨基酸结合并靶向抑制PTP1B的活性。机制研究发现BPN能够在本底水平激活胰岛素信号通路,且能改善胰岛素抵抗,增强肌管细胞对胰岛素的敏感性,最终促进肌管细胞葡萄糖的吸收。PTP1B同样与肿瘤的发生发展密切相关,抑制PTP1B会抑制肿瘤的生长和转移。目前,原作为2型糖尿病候选药物的PTP1B抑制剂MSI-1436C现已转...
【文章页数】：135 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
1.1 PTP1B与疾病
1.1.1 PTP1B的基本结构
1.1.2 PTP1B作用底物
1.1.3 PTP1B在糖尿病和肥胖中的作用
1.1.4 PTP1B在肿瘤中的作用
1.1.5 PTP1B在其他疾病中的作用
1.2 PTP1B抑制剂
1.2.1 PTP1B抑制剂的设计和分类
1.2.2 PTP1B抑制剂的现状
1.2.3 PTP1B抑制剂的发展前景
1.3 胰腺癌研究现状
1.3.1 胰腺癌的流行病学
1.3.2 胰腺癌的治疗与预后
1.3.3 胰腺癌治疗的曙光—靶向治疗
1.3.4 小结及展望
1.4 本研究的意义和内容
第2章 BPN靶向PTP1B改善胰岛素抵抗的作用机制研究
2.1 引言
2.2 实验材料和方法
2.2.1 实验材料
2.2.2 实验方法
2.3 实验结果
2.3.1 BPN与PTP1B活性中心结合
2.3.2 BPN的细胞膜透过性
2.3.3 BPN在本底水平对胰岛素信号通路的影响
2.3.4 BPN对胰岛素抵抗的作用
2.4 结果讨论
2.5 本章小结
第3章 PTP1B在胰腺癌中的作用研究
3.1 引言
3.2 实验材料和方法
3.2.1 实验材料
3.2.2 实验方法
3.3 实验结果
3.3.1 PTP1B在胰腺癌组织中的表达
3.3.2 PTP1B在胰腺癌细胞中的表达
3.3.3 PTP1B与胰腺癌预后的关系
3.3.4 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞增殖的影响
3.3.5 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞周期的影响
3.3.6 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞凋亡的影响
3.3.7 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞迁移的影响
3.3.8 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞移植瘤生长的影响
3.3.9 PTP1B过表达对胰腺癌细胞增殖的影响
3.3.10 PTP1B过表达对胰腺癌细胞迁移的影响
3.4 结果讨论
3.5 本章小结
第4章 LXQ46靶向抑制PTP1B的抗胰腺癌活性研究
4.1 引言
4.2 实验材料和方法
4.2.1 实验材料
4.2.2 实验方法
4.3 实验结果
4.3.1 PTP1B抑制剂LXQ46的合成和结构鉴定
4.3.2 LXQ46是特异性PTP1B抑制剂
4.3.3 LXQ46抑制胰腺癌细胞的生长增殖
4.3.4 LXQ46诱导胰腺癌细胞G0/G1期阻滞
4.3.5 LXQ46抑制胰腺癌细胞的迁移
4.3.6 LXQ46抑制裸鼠体内移植瘤的生长
4.4 结果讨论
4.5 本章小结
第5章 LXQ46靶向PTP1B调控胰腺癌生长的分子机制研究
5.1 引言
5.2 实验材料和方法
5.2.1 实验材料
5.2.2 实验方法
5.3 实验结果
5.3.1 PTP1B缺失对PTP1B下游信号通路的影响
5.3.2 PTP1B与AMPK在胰腺癌中的关系
5.3.3 PTP1B通过PKM2/AMPK/mTOC1信号通路调控胰腺癌的生长
5.4 结果讨论
5.5 本章小结
第6章 结论与展望
参考文献
致谢
作者简历及攻读博士期间的学术论文与研究成果
本文编号：3742872
【文章页数】：135 页
【学位级别】：博士
【文章目录】：
摘要
abstract
第1章 绪论
1.1 PTP1B与疾病
1.1.1 PTP1B的基本结构
1.1.2 PTP1B作用底物
1.1.3 PTP1B在糖尿病和肥胖中的作用
1.1.4 PTP1B在肿瘤中的作用
1.1.5 PTP1B在其他疾病中的作用
1.2 PTP1B抑制剂
1.2.1 PTP1B抑制剂的设计和分类
1.2.2 PTP1B抑制剂的现状
1.2.3 PTP1B抑制剂的发展前景
1.3 胰腺癌研究现状
1.3.1 胰腺癌的流行病学
1.3.2 胰腺癌的治疗与预后
1.3.3 胰腺癌治疗的曙光—靶向治疗
1.3.4 小结及展望
1.4 本研究的意义和内容
第2章 BPN靶向PTP1B改善胰岛素抵抗的作用机制研究
2.1 引言
2.2 实验材料和方法
2.2.1 实验材料
2.2.2 实验方法
2.3 实验结果
2.3.1 BPN与PTP1B活性中心结合
2.3.2 BPN的细胞膜透过性
2.3.3 BPN在本底水平对胰岛素信号通路的影响
2.3.4 BPN对胰岛素抵抗的作用
2.4 结果讨论
2.5 本章小结
第3章 PTP1B在胰腺癌中的作用研究
3.1 引言
3.2 实验材料和方法
3.2.1 实验材料
3.2.2 实验方法
3.3 实验结果
3.3.1 PTP1B在胰腺癌组织中的表达
3.3.2 PTP1B在胰腺癌细胞中的表达
3.3.3 PTP1B与胰腺癌预后的关系
3.3.4 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞增殖的影响
3.3.5 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞周期的影响
3.3.6 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞凋亡的影响
3.3.7 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞迁移的影响
3.3.8 PTP1B表达缺失对胰腺癌细胞移植瘤生长的影响
3.3.9 PTP1B过表达对胰腺癌细胞增殖的影响
3.3.10 PTP1B过表达对胰腺癌细胞迁移的影响
3.4 结果讨论
3.5 本章小结
第4章 LXQ46靶向抑制PTP1B的抗胰腺癌活性研究
4.1 引言
4.2 实验材料和方法
4.2.1 实验材料
4.2.2 实验方法
4.3 实验结果
4.3.1 PTP1B抑制剂LXQ46的合成和结构鉴定
4.3.2 LXQ46是特异性PTP1B抑制剂
4.3.3 LXQ46抑制胰腺癌细胞的生长增殖
4.3.4 LXQ46诱导胰腺癌细胞G0/G1期阻滞
4.3.5 LXQ46抑制胰腺癌细胞的迁移
4.3.6 LXQ46抑制裸鼠体内移植瘤的生长
4.4 结果讨论
4.5 本章小结
第5章 LXQ46靶向PTP1B调控胰腺癌生长的分子机制研究
5.1 引言
5.2 实验材料和方法
5.2.1 实验材料
5.2.2 实验方法
5.3 实验结果
5.3.1 PTP1B缺失对PTP1B下游信号通路的影响
5.3.2 PTP1B与AMPK在胰腺癌中的关系
5.3.3 PTP1B通过PKM2/AMPK/mTOC1信号通路调控胰腺癌的生长
5.4 结果讨论
5.5 本章小结
第6章 结论与展望
参考文献
致谢
作者简历及攻读博士期间的学术论文与研究成果
本文编号：3742872
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