依匹斯汀中间体的合成研究

发布时间：2017-05-27 15:08

  本文关键词：依匹斯汀中间体的合成研究，，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：盐酸依匹斯汀(epinastine hydrochloride),其化学名为3-氨基-9,13-二氢-1H-二苯并[c,f]-眯唑并[1,5-a]氮杂卓盐酸盐,是德国勃林格殷格翰公司成功开发的一种无镇静作用、心脏毒性小的抗过敏药物。现在临床用于治疗荨麻疹、过敏性皮炎、过敏性鼻炎、过敏性支气管炎和哮喘等。本论文根据文献方法,设计并尝试了两条依匹斯汀的新合成路线。第一条合成路线,即从α-氯代苯乙酮出发,与乌洛托品反应,然后水解得到α氨基苯乙酮盐酸盐,再与醋酸酐反应保护氨基得到α-乙酰氨基苯乙酮,并尝试了其与邻氨基苯甲酸亲核加成生成亚胺的反应,因为没有反应生成亚胺,所以这条路线没有打通。第二条合成路线,即以苯甘氨酸甲酯盐酸盐为起始原料,通过酰胺化反应、与邻碘苯甲酸甲酯在过渡金属催化下的C-N偶合反应、水解及酰氯化后的F-C酰基化成环反应、还原反应以及通过亲核加成的咪唑啉成环反应,期望实现依匹斯汀的绿色合成,以避免现有技术方法中氰化物的使用。其中涉及到依匹斯汀重要中间体6-氨甲基-11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂卓的合成方法研究。我们经过反复探索实验,得到了依匹斯汀的重要合成前体2-((2-氧代-1-苯基-2-脲乙基)氨基)苯甲酸甲酯(12)。尽管我们还未得到目标产物,但为依匹斯汀的最终合成,奠定了良好的基础。在本研究中,一共得到了七个未见文献报道的化合物,即化合物12、13、19、20、21、22、23。其结构通过1HNMR、13CNMR和HRMS确定。
【关键词】：6-氨甲基-11-二氢-5H-二苯并[b e]氮杂卓 苯甘氨酰胺 盐酸依匹斯汀
【学位授予单位】：大连理工大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

• 摘要4-5
• Abstract5-9
• 引言9-11
• 1 文献综述11-29
• 1.1 过敏反应及过敏原11-13
• 1.2 过敏反应的防治13
• 1.2.1 过敏反应的预防13
• 1.2.2 过敏反应的治疗13
• 1.3 组胺受体拮抗剂13-17
• 1.3.1 组胺受体13-14
• 1.3.2 组胺H1受体拮抗剂14-17
• 1.4 依匹斯汀的研究进展17-24
• 1.4.1 依匹斯汀的临床研究17-19
• 1.4.2 依匹斯汀的合成研究19-22
• 1.4.3 依匹斯汀的应用22-24
• 1.5 Buchwald-Hartwig偶联反应24-27
• 1.5.1 Buchwald-Hartwig偶联反应简介24-26
• 1.5.2 铜催化的Buchwald-Hartwig偶联反应的研究进展26-27
• 1.6 立题依据27-29
• 2 实验内容29-36
• 2.1 实验仪器及试剂29-31
• 2.1.1 实验仪器29
• 2.1.2 实验试剂29-30
• 2.1.3 溶剂预处理30-31
• 2.2 依匹斯汀(9)的合成路线Ⅰ31-32
• 2.2.1 α-氨基苯乙酮盐酸盐(2)的合成31
• 2.2.2 α-乙酰胺基苯乙酮(3)的合成31-32
• 2.2.3 2-((2-乙酰氨基-1-苯基亚乙基)氨基)苯甲酸(4)的尝试性合成32
• 2.3 依匹斯汀的合成路线Ⅱ32-36
• 2.3.1 苯甘氨酰胺(11)的合成32
• 2.3.2 N-苯基苯甘氨酰胺的合成32-33
• 2.3.3 2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)苯甲酸甲酯(12)的合成33
• 2.3.4 2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)苯甲酸(13)的合成33
• 2.3.5 2-((2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)苯甲酰氯(18)的尝试性合成33-34
• 2.3.6 11-氧代-6,11-二氢-5H-二苯并[b,e]氮杂-6-甲酰胺(14)的尝试性合成34
• 2.3.7 2-(1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)脲基)苯甲酸甲酯(26)的尝试性合成34
• 2.3.8 2-(1-(2-氨基-2-氧代-1-苯乙基)脲基)苯甲酸(15)的尝试性合成34-35
• 2.3.9 2- ((2-氧代-1-苯基-2-脲乙基)氨基)苯甲酸甲醋(19)和2- ((2-乙酰氨基-2-氧代苯乙基)氛基)苯甲酸甲酷(21)的合成35
• 2.3.10 2-((2-氧代-1-苯基-2-脲乙基)氧基)苯甲睃(20)的合成35
• 2.3.11 2-((2-乙酷氨基-2-氧代-1-苯乙基)氨基)苯甲酸(22)的合成35
• 2.3.12 2-((2-(轻甲基)苯基)氨基)-2-苯基乙酰胺(23)和(2- ((2-氧基-1-苯乙基)氨基)苯基)甲醇(24)的合成35-36
• 3 结果与讨论36-71
• 3.1 依匹斯汀的合成路线设计36-40
• 3.1.1 依匹斯汀(9)的合成路线Ⅰ38-39
• 3.1.2 依匹斯汀(9)的合成路线Ⅱ39-40
• 3.2 依匹斯汀合成路线Ⅰ的讨论40-45
• 3.2.1 化合物25的合成41-43
• 3.2.2 化合物3的合成43
• 3.2.3 化合物4的尝试性合成43-45
• 3.3 依匹斯汀合成路线Ⅱ的探讨45-71
• 3.3.1 化合物11的合成46-47
• 3.3.2 化合物12的合成47-50
• 3.3.3 化合物13的合成50-53
• 3.3.4 化合物14的尝试性合成53-57
• 3.3.5 化合物15和26的尝试性合成57-58
• 3.3.6 化合物19和21的合成58-63
• 3.3.7 化合物20和22的合成63-67
• 3.3.8 化合物23和24的合成67-71
• 结论71-72
• 参考文献72-77
• 攻读硕士学位期间发表学术论文情况77-78
• 致谢78-79

【共引文献】

中国期刊全文数据库 前3条

1 周敏;赵红;张华;;我院皮肤科处方用药情况分析[J];中国医药导刊;2010年12期

2 蔡丽红;曾尹;邱苗芳;梁小丽;郑莉莉;;儿科医院皮肤科门诊用药分析[J];中国医药导刊;2013年03期

3 王娟朋;;复方甘草酸苷联合左西替利嗪治疗慢性荨麻疹疗效观察[J];河南外科学杂志;2015年03期

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本文编号：400337