曲克芦丁口服微乳给药系统的研究

发布时间：2017-06-20 15:01

  本文关键词：曲克芦丁口服微乳给药系统的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：曲克芦丁是维脑路通的主要成分,是由芦丁经羟乙基化制得的半合成黄酮类化合物,它具有抑制红细胞和血小板的凝集、防止血栓的形成的作用;同时具有广泛的药理作用如抗炎、抗氧化、抗血栓和抗化学性肝损伤等。临床上常用来治疗心脑血管疾病如脑梗塞及中风后遗症、慢性静脉功能不全(CVI)、静脉曲张等疾病。尽管曲克芦丁是一种临床常用药品,但是文献报道曲克芦丁口服后很少被吸收,生物利用度低。微乳给药系统具有制备方便、粒径小,增加主药溶解度及稳定性、提高生物利用度、靶向释药等特殊优点,因此,综合考虑口服微乳的优点及传统剂型所难以解决的问题,本研究对曲克芦丁的传统剂型进行改造,与微乳这种新剂型相结合,研制了曲克芦丁油包水型微乳,以期解决透膜吸收性差、生物利用度低等相关问题,使其能实现应有的药用价值,更好地应用于临床。主要研究内容概括如下:1.曲克芦丁微乳的制备及质量评价通过绘制伪三元相图,考察微乳形成的影响因素(表面活性剂、助表面活性剂、油相、Km值、温度)确定微乳的处方,最终筛选的最佳处方为:大豆磷脂:无水乙醇:肉豆蔻酸异丙酯:蒸馏水=23.30%:11.67%:52.45%:12.59%。考察了曲克芦丁微乳的外观形态、显微镜下形态、粒径大小及分布、电导率、p H、稳定性等性质,建立HPLC法测定曲克芦丁微乳中药物含量。所制得的曲克芦丁微乳为黄色、透明、流动性好的澄清液体。透射电镜下乳滴呈圆球形,大小分布均匀。电导率为(2.08±0.08)μs/cm,p H为4.37±0.08。用马尔文激光纳米粒度仪测定其粒径在(50.20±4.05)nm,PDI为0.187±0.025。考察曲克芦丁微乳的稳定性,在6个月内微乳维持澄清、透明,未出现相分层、沉淀和浑浊等现象。用HPLC法测定曲克芦丁微乳中曲克芦丁的含量为(5.51±0.14)mg/m L。2.曲克芦丁微乳在大鼠体内药动学研究以SD大鼠为受试动物,口服相同剂量(56.7 mg/kg)的曲克芦丁溶液和微乳,采用UPLC-MS/MS法测定血药浓度,比较曲克芦丁溶液和微乳的大鼠体内药代动力学差异。结果表明,曲克芦丁溶液和微乳的Cmax分别为61.66±10.46 ng/m L和107.78±21.28 ng/m L,AUC0→∞分别为375.65±43.75h ng/m L和772.16±113.63h ng/m L,相对生物利用度为205.55%,表明微乳可以提高曲克芦丁的吸收。3.曲克芦丁微乳在MDCK细胞模型的转运实验采用MDCK细胞模型考察曲克芦丁溶液和微乳的跨膜转运情况,比较二者的转运差异。HPLC法测定转运液中药物浓度,计算表观渗透系数(Papp)和外排率(ER)。结果显示,曲克芦丁溶液Papp值分别为1.27±0.07×10-7cm/s(A→B侧)和1.44±0.06×10-7cm/s(B→A侧),曲克芦丁微乳Papp值分别为3.64±0.31±0.36×10-7(A→B侧)和3.93±0.49×10-7(B→A侧)。
【关键词】：曲克芦丁 大豆磷脂 生物利用度 MDCK 细胞 药代动力学
【学位授予单位】：安徽医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 英文缩略词7-8
• 中文摘要8-10
• 英文摘要10-13
• 前言13-15
• 第一部分：曲克芦丁微乳的制备及质量评价15-34
• 1. 实验材料15-16
• 1.1 试药与材料15-16
• 1.2 仪器16
• 2. 实验方法与结果16-32
• 2.1 伪三元相图的绘制16-17
• 2.2 微乳处方的初步筛选17-19
• 2.2.1 混合表面活性剂的筛选17-18
• 2.2.2 混合表面活性剂与油相配伍情况18-19
• 2.3 利用伪三元相图筛选微乳处方19-23
• 2.3.1 表面活性剂的选择19-20
• 2.3.2 油相的选择20-21
• 2.3.3 温度对微乳形成区域的影响21-22
• 2.3.4 表面活性剂与助表面活性剂的质量比（Km）的选择22-23
• 2.4 最优处方及曲克芦丁微乳的制备23-24
• 2.5 曲克芦丁微乳的质量评价24-28
• 2.5.1 微乳外观形态24
• 2.5.2 曲克芦丁微乳的鉴别24-25
• 2.5.3 pH测定25
• 2.5.4 电导率测定25-26
• 2.5.5 曲克芦丁微乳显微形态观察26
• 2.5.6 微乳的粒径分布26-27
• 2.5.7 稳定性试验27-28
• 2.6 曲克芦丁微乳的含量测定28-32
• 2.6.1 色谱条件28
• 2.6.2 溶液制备28
• 2.6.3 方法学验证28-31
• 2.6.4 曲克芦丁含量测定31-32
• 3. 讨论与小结32-34
• 3.1 讨论32-33
• 3.2 小结33-34
• 第二部分：曲克芦丁微乳在大鼠体内药动学研究34-45
• 1. 实验材料34-35
• 1.1 实验动物34
• 1.2 药品与试剂34
• 1.3 仪器34-35
• 2.实验方法35-38
• 2.1 血浆中曲克芦丁UPLC-MS/MS测定方法的建立35-37
• 2.1.1 色谱条件35
• 2.1.2 质谱条件35
• 2.1.3 溶液配制35-36
• 2.1.4 血浆样品处理36
• 2.1.5 方法专属性考察36
• 2.1.6 标准曲线36
• 2.1.7 回收率实验36-37
• 2.1.8 精密度实验37
• 2.2 药代动力学研究37-38
• 2.2.1 分组及给药剂量、给药形式37
• 2.2.2 血浆样品采集37
• 2.2.3 样品测定37-38
• 2.3 统计分析及数据处理38
• 3. 实验结果38-43
• 3.1 方法专属性38-40
• 3.2 标准曲线和最低定量限40
• 3.3 回收率实验40-41
• 3.4 精密度实验41
• 3.5 药代动力学研究结果41-43
• 3.5.1 血药浓度-时间曲线41-42
• 3.5.2 药动学参数42-43
• 4. 讨论与小结43-45
• 4.1 讨论43-44
• 4.2 小结44-45
• 第三部分：曲克芦丁微乳在MDCK细胞模型的转运实验45-57
• 1. 实验材料45-46
• 1.1 药品与试剂45
• 1.2 仪器45-46
• 2. 实验方法46-50
• 2.1 MDCK细胞的培养46
• 2.2 细胞毒性试验46-47
• 2.2.1 溶液的配制46-47
• 2.2.2 MTT实验47
• 2.3 转运实验47-48
• 2.3.1 供试液的配制47
• 2.3.2 跨膜电阻（TEER）值的测定47
• 2.3.3 药物转运实验47-48
• 2.4 样品中曲克芦丁含量方法学的建立48-49
• 2.4.1 溶液的配制48
• 2.4.2 色谱条件48
• 2.4.3 样品处理48-49
• 2.4.4 专属性考察49
• 2.4.5 标准曲线的考察49
• 2.4.6 回收率实验49
• 2.4.7 精密度考察49
• 2.5 转运实验数据处理49-50
• 2.5.1 样品药物浓度的测定49-50
• 2.5.2 数据分析50
• 3 实验结果50-55
• 3.1 细胞毒性试验50-51
• 3.2 跨膜电阻（TEER）值51-52
• 3.3 方法学实验结果52-54
• 3.3.1 专属性52
• 3.3.2 标准曲线52-53
• 3.3.3 回收率实验53-54
• 3.3.4 精密度实验54
• 3.4 转运实验结果54-55
• 4. 讨论与小结55-57
• 4.1 讨论55-56
• 4.2 小结56-57
• 第四部分 总结总结57-58
• 参考文献58-62
• 附录62-63
• 致谢63-64
• 综述64-76
• 参考文献73-76

【参考文献】

中国期刊全文数据库 前6条

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本文编号：465954