瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药代动力学研究

发布时间：2017-06-23 14:11

  本文关键词：瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药代动力学研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:通过建立瑞吡司特活性代谢产物MY-1250的LC-MS/MS检测方法,研究瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药代动力学特征,探讨多次给药、剂量和性别等对MY-1250药动学的影响,为临床合理使用瑞吡司特片提供依据。方法:(1)建立液相色谱-串联质谱(LC-MS/MS)法测定人血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250的浓度。选用Agilent公司ZORBAX Eclipse plus?C18(4.6×100 mm,3.5μm)色谱柱;流动相由甲醇与含0.02%氨水的6 mmoL·L-1醋酸铵水溶液组成,梯度洗脱,流速为0.8mL·min-1。采用电喷雾离子源,以多反应监测方式进行正离子检测,瑞吡司特代谢物MY-1250及内标(左乙拉西坦)的检测离子分别为:m/z 286.1→198.2和m/z 171.3→126.2。采用甲醇直接沉淀蛋白对样品进行预处理。(2)瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药动学研究。采用随机、开放试验设计,20名受试者随机分成I和II两组,每组男女各半,I组受试者再随机分为I-1和I-2两组。单次给药试验:首先进行150 mg、300 mg和450 mg三个剂量组的单次给药药动学试验,I-1和I-2组受试者采用双周期交叉试验设计,分别于试验的第1天和第8天交叉服用瑞吡司特片300 mg(2片)或450 mg(3片),清洗期为7天;II组受试者于试验第1天服用瑞吡司特片150 mg(1片)。于给药前后不同时间点采集血浆样本。多次给药试验:II组受试者试验完成单次给药药动学试验后进入150 mg剂量的多次给药药动学试验。连续给药第1~5天,每天早、晚空腹口服给药150 mg(1片),用250 mL温水送服。连续给药第4-6天早晨用药前采集肘静脉血3 mL检测谷浓度。连续给药第6天用药和采血同单次给药药动学试验。应用DAS 3.2.3软件估算药动学参数,SPSS 17.0对药动学参数进行统计分析。结果:(1)建立的LC-MS/MS法能准确测定人血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250的浓度。内源性物质不干扰待测物和内标的测定,血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250的浓度在2.000~1500 ng·mL-1范围内线性良好,最低定量限为2.000 ng·mL-1。(2)瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药动学研究。剂量对药动学的影响:在150~450 mg剂量范围内,代谢产物MY-1250药代动力学参数AUC0-48h、AUC0-∞和Cmax与剂量没有明显的线性相关关系。低、中、高剂量组间代谢产物MY-1250药代动力学参数Tmax、t1/2、MRT0-∞、Vd、CL/F均无显著性差异,但MRT0-t有显著性差异(P0.05)。多次给药对药动学的影响:与单次空腹给药相比,受试者多次空腹口服150 mg瑞吡司特片后代谢产物MY-1250无蓄积倾向。性别对药动学的影响:各剂量组不同性别受试者的药动学参数通过对男女分组进行统计分析,除450 mg组女性受试者的lnAUC*0-∞和CL/F与男性受试者相比有显著性差异,其他均无显著性差异。结论:150~450 mg剂量范围内,瑞吡司特片在健康受试者体内不呈线性药动学特征。受试者连续服用150 mg瑞吡司特片(τ=12 h)后,血浆中代谢产物MY-1250在体内不存在蓄积作用,多次给药不影响其吸收和代谢速度。性别仅对高剂量组(450 mg)的部分药动学参数有影响。
【关键词】：瑞吡司特 剂量 多次给药 性别
【学位授予单位】：苏州大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R969.1
【目录】：

• 中文摘要4-6
• Abstract6-10
• 前言10-12
• 第一章 人血浆中瑞吡司特代谢物MY-1250 浓度测定方法的建立和确证12-38
• 前言12
• 1 材料12-14
• 1.1 仪器12-13
• 1.2 试剂13-14
• 2 方法14-23
• 2.1 分析条件14-15
• 2.2 溶液的配制15-17
• 2.3 样本的处理和测定17-18
• 2.4 标准曲线血浆样本的制备和测定18
• 2.5 质控血浆样本的制备和测定18
• 2.6 特异性18
• 2.7 标准曲线及线性范围18-19
• 2.8 最低定量限19
• 2.9 精密度与准确度19
• 2.10 基质效应19-20
• 2.11 提取回收率20-21
• 2.12 稳定性21-23
• 2.13 稀释试验23
• 2.14 残留试验23
• 3 结果23-37
• 3.1 特异性23-26
• 3.2 标准曲线及线性范围26-27
• 3.3 最低定量限27-28
• 3.4 精密度与准确度28-29
• 3.5 基质效应29-31
• 3.6 提取回收率31-32
• 3.7 稳定性32-36
• 3.8 稀释试验36
• 3.9 残留试验36-37
• 4 讨论与结论37-38
• 第二章 瑞吡司特片在中国健康志愿者中的药动学研究38-64
• 1 对象与方法38-41
• 2 结果41-62
• 2.1 人口学特征41-42
• 2.2 低、中、高剂量单次给药药动学研究42-54
• 2.2.1 单次给药各剂量组的血药浓度数据42-46
• 2.2.2 单次给药各剂量组的血药浓度-时间曲线46-47
• 2.2.3 单次给药各剂量组MY-1250 的药代动力学参数47-51
• 2.2.4 AUC和Cmax与剂量的相关性分析51-53
• 2.2.5 剂量对MY-1250 达峰及消除参数的影响53-54
• 2.3 多次给药药动学研究54-60
• 2.3.1 多次给药血药浓度数据54-56
• 2.3.2 多次给药血药浓度-时间曲线56-57
• 2.3.3 多次给药主要药代动力学参数57-59
• 2.3.4 多次给药对药动学参数的影响59-60
• 2.4 性别对药动学参数的影响60-62
• 2.5 主要药代参数与国外参数的比较62
• 3 讨论与结论62-64
• 总结与展望64-65
• 参考文献65-67
• 综述67-73
• 参考文献70-73
• 英文缩略词73-76
• 攻读学位期间参与课题与发表论文76-77
• 致谢77-78

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