基准剂量模型不确定性研究及其应用

发布时间：2020-03-25 21:11

【摘要】：基准剂量(BMD)估计是定量风险评估的重要内容。基准剂量法基于剂量-反应模型,可以定量描述暴露水平与反应变量之间的关系,并由此估计一定超额风险的基准剂量及其下侧区间。由于所收集资料的不完整性,以及研究者对于暴露和反应变量关系模型认知的局限性,产生剂量-反应模型的不确定性,进而导致了基准剂量估计的不确定。当所收集数据源于人群的现场研究时,此种不确定性尤其值得探讨。目前,Bayesian学派的统计方法对于基准剂量估计模型的不确定性研究受到持续关注。其中,贝叶斯模型平均法(BMA)将各备选模型进行加权平均,更全面地考虑了模型结构的不确定性和自变量组合的不确定性,是研究BMD估计的重要思路。本研究拟通过人群镉暴露风险评估数据的实证研究和基于R语言编程的模拟研究,在经典最优模型法的基础上,深入探讨贝叶斯模型平均BIC近似法和MCMC估计法在基准剂量估计中的应用策略与方法学性能,以期为暴露风险评估中统计方法的选择和计算机实现提供方法学支持。主要结果:(1)实例数据分析结果甘肃省白银市某镉污染区数据最优模型为Log-probit模型,对应BMD/BMDL估计为3.46/2.69 ug/g·cr;贝叶斯模型平均BIC近似法估计的BMD/BMDL为2.97/2.14ug/g·cr;贝叶斯模型平均MCMC估计法的BMD/BMDL为2.92/2.07 ug/g.cr。广东省粤北某污染区数据最优模型为Log-probit模型,对应BMD/BMDL估计为14.24/10.38 ug/g·cr;贝叶斯模型平均BIC近似法估计的BMD/BMDL为14.37/9.86 ug/g·cr,贝叶斯模型平均MCMC估计法的BMD/BMDL为14.39/9.84 ug/g-cr。(2)模拟研究结果A.最优模型法判定正确模型的比例,在各模拟“真”剂量-反应模型设定下表现不一,“真”剂量-反应曲线为Log-probit模型时,选出正确模型比例为45.4%±9.9%;模拟剂量-反应曲线为weibull模型时,选出正确模型比例为14.0%±1.4%;B.基准剂量估计的相对偏差,在单一模型模拟中,最优模型法相对偏差要小于两种贝叶斯模型平均法,在等权重混合模型模拟中,两种贝叶斯模型平均法的相对偏差小于最优模型法;两种贝叶斯模型平均法比较,MCMC估计法在单一模型模拟中相对偏差高于BIC近似法,在混合模型模拟中MCMC估计法相对偏差小于BIC近似法;运算所需时间:MCMC估计法运算1000次耗时75分钟左右,约为BIC近似法的13倍,运算时间随剂量组数目、单剂量组下样本量增加而增加。C.5个备选模型,Weibull模型的β参数最不易达到收敛状态,以Weibull模型β参数收敛情况表征MCMC估计法在各种模拟情形下收敛情况,模拟结果显示,剂量分组少,且剂量组样本量小时,模型参数存在收敛问题;随剂量组数和样本量增加,模型参数收敛状态改善。结论:(1)当人群的剂量-反应曲线为two-stage模型、log-logistic模型、weibull模型、Log-probit模型、Gamma模型中的某一单一模型,基于模型拟合AIC值的最优模型法,不能有效选出正确的剂量-反应模型。(2)实例分析和模拟研究均显示,与最优模型法相比,贝叶斯模型平均法更多地考虑了模型不确定性,参数估计区间更宽,估计出的BMDL更保守。拟合混合样本时,贝叶斯模型平均法相对误差小,提示贝叶斯模型平均法更适合于剂量反应关系复杂的人群暴露数据的BMD估计。(3)在样本量与运算时间允许的条件下,推荐使用基于MCMC的贝叶斯模型平均法估计基准计量。
【图文】：

反应变量,反应类型,剂量,基本概念

基准剂量（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ邋ｄｏｅｓ，邋ＢＭＤ）定义为：通过剂量－反应曲线获得的，使某逡逑种反应增加ｓｉ某一特定水平的剂量。达到该特定水平的反应称为基准反应逡逑（Ｂｅｎｃｈｍａｒｋ邋ｒｅｓｐｏｎｓｅ，邋ＢＭＲ）。图１．１说明了邋ＢＭＤ法的基本概念。以观察到反应逡逑的平均值及其置信区间进行作图，实曲线为拟合的剂量－反应模型，虚曲线为其逡逑９５％置信区间下限。图中ＢＭＲ设定为１０％，表示与未施加处理的剂量组或者未逡逑暴露人群相比，有害效应风险的增加值要控制在１０％邋（ＢＭＲ由研究人员在计算逡逑基准剂量时事先设定，取值范围通常为１％？】0％［４７］）。在ＢＭＲ等于１０％处做逡逑一水平直线，直线与实曲线交点为ＢＭＤ，与虚曲线交点为ＢＭＤＬ，，此处的不确逡逑定性由统计学上的置信区间来反映。逡逑１１５－逡逑１１－逡逑１０＾逦Ｘ逡逑＾逦／Ｉ逡逑ＢＭＲ＝邋１０％逦／逡逑赵．．．凡逦二＾逡逑卜＇邋＇逦Ｔ邋．逦＆逡逑，厂邋＾逡逑ｅ－５ｒ逡逑ｉ逦ＢＭＤＬ逦ＢＭＤ逡逑，５逦－Ｘ－．．．．．丨乙＾一逡逑０逦１０逦２０逦３０逦？逡逑剂邋ｆｔ逡逑图１．１基准剂量法基本概念图示逡逑１．１．２基准反应类型逡逑基准剂量的计算很大程度上取决于基准反应的选择

人群,数据,模型

图２．３．４Ｌｏｇ－Ｐｒ0ｂｉｔ模型（甘肃省白银市某镉污染区人群数据）逡逑§逡逑Ｉ邋Ｘ逡逑ＩＭＤＬ＝１．８４逡逑５邋－逦ＢＭＯ＝Ｚ８７逡逑１邋￣Ｉ邋Ｉ邋ｉ邋ｌ邋Ｉ邋ｉ邋！邋ｉ邋Ｉ邋Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逦Ｉ逡逑０１２３４５６７８９逦１０逦１２逦１４逦１６逡逑ｆｕｇ／ｇｃｒ）逡逑图２．３．５邋Ｇａｍｍａ模型（甘肃省白银市某镉污染区人群数据）逡逑逦ｔｗｏ－ｓｔａｇｅ邋投啊逡逑＾逦—邋ｌｏｇ－ｌｏｇｉｓｔｉｃ逡逑0逦—ｗｅｉｂｕｌＫｉ？＾逡逑逦ｌｏｇ－ｐｒｏ逡逑ｔｔ逦逦ｇａｍｍａ邋投喂逡逑
【学位授予单位】：东南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：O212.8;R195.1

【参考文献】