临床试验中病人换组治疗情况下疗效的估计与相关统计推断

发布时间：2020-04-13 09:48

【摘要】：平行组临床试验被广泛的用于将一种新的治疗方案与现有方案进行对比,来确定其治疗效果、安全性等。在试验过程中,如果部分患者对原治疗方案不敏感导致病情恶化,或者出现了严重的副作用,那么基于人道的考虑,试验管理者通常会允许患者由一种治疗方案转换到另外一种治疗方案,这种情况被称为病人换组(treatment switching)。病人换组对现有的统计理论方法提出了挑战,也给临床试验的实际数据分析带来了困难。因为实施一个临床试验的首要目标,是在所有病人都按照预先设计的方案完成试验的情况下,对试验组的疗效进行统计推断。即使部分病人在试验中途切换到了其它组别,试验管理者通过所设计的临床试验所要解决的最主要的问题仍然是:在没有病人换组的情况下,相对于对照组而言,试验组治疗方案的效果会如何。研究者们提出了多种模型和方法来对换组情况下临床试验的寿命数据进行统计推断。然而,现有研究方法都没有考虑换组病人的延滞效应(carry-over effect)。从药物代谢的角度考虑,当一个病人换组之后,他/她所接受的前一种方案的治疗效果并不会立即消失,而是逐渐减弱;同样的,后一种治疗方案也应该是慢慢起效的。通常来说,这个延滞效应的大小并不是试验管理者感兴趣的问题(临床试验的主要目标是估计试验方案的主效应),但忽略它却会给主效应的估计带来偏差。在考虑到换组病人的延滞效应并通过统计模型对其进行描述的基础上,本文对病人换组情况下平行组设计的临床试验寿命数据进行有效的统计推断。主要研究内容包括:(1)对生存时间模型进行拓展,加入换组病人的延滞效应。采用参数模型描述病人的寿命分布,通过理论推导得到模型中各参数(包括衡量试验方案疗效的参数)的极大似然估计。(2)以新模型为基础进行相关的统计推断,包括对两个组生存时间中位数之差的点估计、区间估计和对于两个组疗效的假设检验以及相应样本量的确定等问题。(3)通过数值模拟方法,将新模型与忽略换组的意向治疗分析法(intentionto-treat analysis,ITT)和忽略延滞效应的保秩失效时间结构模型(rank preserving structural failure time model,RPSFTM)进行对比,检验新模型在实际应用中的表现。结果表明,现有研究方法由于没有考虑换组病人的延滞效应,导致对主效应的估计产生了偏差。病人的换组率越高,延滞期越长,这个偏差也就越大。相反,在考虑延滞效应并对其进行建模的基础上,本文提出的新模型却可以准确地对试验方案的疗效进行估计。因此,在病人换组的情况下,本文所提出的新模型可以为临床试验管理者提供一个有力的数据分析工具。
【图文】：

病人,威布尔,模型构建,生存时间

第 2 章模型构建及参数估计1( / ) ( / ) exp{ ( / ) }k kk e t e t e ( ) 1 exp{ ( / ) } 1 exp{ ( / ) }k kF e t e t t e 容易看出，试验组患者的生存时间也服从一个威布尔分度参数为 e 。

病人,控制组,疗效,过程

图 2.2 病人换组示例图（二） 2.2 所示，表示患者在时间4,iS 处从试验组转换到控制组到控制组时，我们将~4,4,iiS S看做试验组的治疗疗效逐渐渐起效的过程。所以可在模型的基础上加入这一过程即~4,i S，则有4,~~4,4,4,4,~ ~4, 4,4, 4,( )iiiiiS SSS Si ii iST S e T S e dS ~~4,4,4,4, 4,( ) ( 1)iiii iS SS e T S e ~~ ~4,4,4,4,4, 4,( ( 1))iiiii iS ST S e T S e
【学位授予单位】：云南财经大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R195.1

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