疾病特异调控网络的构建和分析

发布时间：2020-09-29 14:10

　　随着生物信息学的发展和基因组学研究的不断深入,调控作用和基因表达对生命活动的影响得到了越来越多的研究。以测序技术为例的生物科技的发展,为生物信息学的研究提供了丰富的数据。转录因子(TF)和microRNA(miRNA)作为基因表达过程中最主要的调控因子,在生命过程中具有关键作用。转录因子和miRNA分别在转录和转录后阶段促进或抑制基因的表达。绝大数基因的差异表达会产生蛋白质,蛋白质的主要功能是作为生物体的结构成分和调节新陈代谢活动,与细胞的存活和细胞功能息息相关。编码基因和非编码基因的异常表达都会影响复杂疾病如癌症的发生和发展,影响人类的健康和生活。基因表达的调控对于疾病的预防和治愈至关重要。因此,结合疾病特异的基因表达数据和蛋白质相互作用(PPI)关系研究TF-miRNA调控网络对于理解特异疾病的病理机制十分重要。本文整合多种类型的数据从分子层面提出疾病特异调控网络的构建和分析流程。首先使用转录因子和miRNA及其靶标的调控关系和蛋白质相互作用关系构建基础调控网络。然后结合特异疾病正常样本和肿瘤样本中的表达数据,计算基础调控网络中具有连边的节点的相关性,选择显著相关的关系,分别得到正常调控网络和肿瘤调控网络,并提出核心节点识别算法,结合网络的层次结构和节点拓扑属性的变化识别网络中的核心节点。接着结合正常网络和肿瘤网络得到疾病特异调控网络,并从生物通路,功能和疾病等方面分析网络与疾病的关联。最后结合疾病特异调控网络的特点,改进K最近邻算法(KNN),提出基于最近邻的疾病候选分子预测方法预测特异疾病的候选分子。在进一步的研究中可优先使用候选分子验证疾病与分子之间的关系。本文在肺腺癌表达数据的基础上,构建并分析肺腺癌特异调控网络。本文得到的所有网络均为无标度网络,与实际的生物网络一致。分析表明核心节点识别方法可以有效识别出网络中的重要节点,这些节点均与人类肺部疾病密切相关。基于最近邻的疾病候选分子预测方法的预测结果在准确率上优于基于重启的随机游走方法。对生物分子的富集分析表明,疾病特异调控网络中的节点和疾病候选生物分子与疾病密切相关。本文提出的疾病特异调控网络构建和分析算法能够有效地识别网络中的重要节点并预测疾病候选分子,并且可以推广到多个疾病,有助于理解复杂疾病的病理机制。
【学位单位】：西安电子科技大学
【学位级别】：硕士
【学位年份】：2017
【中图分类】：R-05
【部分图文】：

无向图,无向图,邻接矩阵,邻接表

西安电子科技大学硕士学位论文中的节点用从 1 到|V|的整数表示，图 G 被表示为|V|*|V|的二维矩阵 A，对图中的每条边（u, v），A[u][v] = 1 ，否则为 0，带权的边可以令 A[u][v]等于权重。这种表示很简单，但空间需求为Θ(|V|2)，与图中边的多少无关[12]。图 2.1 展示了有向图和无向图的邻接表和邻接矩阵表示。其中图（a）为有向图的表示，图（b）为无向图的表示，从左到右依次为拓扑图形，邻接表和邻接矩阵表示。对于顶点数相同的有向图和无向图，使用邻接表表示时，无向图的每条边相当于有向图的两条边，因此有向图的规模要远远小于无向图。无向图的邻接矩阵对角线的权值均为 0，并且其他位置的值沿对角线对称。由于自回路只存在于有向图中，所以有向图的对角线的值不一定为 0，并且邻接矩阵中其他位置的值不一定沿对角线对称。除此之外，在使用邻接矩阵表示图时，可以通过矩阵的计算得到图的一些属性。

随机网络,图形

随机网络和无标度网络

蛋白质相互作用

有许多不同于其他生物网络的特点，有越来越多的研究通过 TF-miRNA 调控网络探索人类复杂疾病的病理机制。2.2.2蛋白质相互作用蛋白质相互作用（PPI）是指两种或两种以上的蛋白质结合的过程，最终实现生物功能的执行。蛋白质互作用发生于复杂分子组织的许多化学和物理过程中，绝大多数的相互作用影响蛋白质的加工、存储和表现。在生命活动中，DNA 的合成、基因的转录、蛋白质的翻译和信号的传导等主要的生理阶段都与蛋白质相互作用密切相关。蛋白质的相互作用包括多亚基的合成，多成分的相互作用和瞬时的相互作用。多亚基蛋白质在分离纯化后能够得到多个不同的蛋白质，如血红素、色氨酸合成酶等；多成分指核孔复合物、剪接体、纺锤体等不同成分之间的相互作用；瞬时的相互作用发生于所有的蛋白质修饰过程，参与细胞内几乎全部的生命过程，如细胞的生长、代谢通路、信号的传导等过程，在生命活动中具有关键作用。转录因子与启动子的绑定、配体的跨膜传递、肽链的重构等过程也离不开蛋白质相互作用[17]。

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