双酚A早期暴露对雄性大鼠海马区雌激素受体信号的影响
本文关键词：双酚A早期暴露对雄性大鼠海马区雌激素受体信号的影响
【摘要】：双酚A(Bisphenol A, BPA)是一种广泛存在于日常塑料和环氧树脂制品中的环境雌激素。越来越多的证据显示，在胎儿期或新生儿期持续暴露在BPA中会影响大脑的发育和分化，并导致成年后大脑功能和行为的异常。目前认为，BPA的上述生物学效应主要是通过与脑内雌激素竞争性结合雌激素受体(estrogenreceptor, ER)，影响ER在神经细胞内的表达并干扰正常的ER信号而完成。由于ER信号不仅依赖于受体本身的表达水平，同时取决于受体的磷酸化以及核转位等生理过程，而当前对BPA是否影响大脑发育过程ER的磷酸化及其核转位等尚不得而知。在本研究中，我们以SD大鼠为研究对象，观察出生后低剂量BPA暴露对大脑海马区ER mRNA和蛋白质表达水平的影响，并侧重探讨其对ER磷酸化和核转位过程的可能作用。我们发现，在出生后第7天到第21天，海马区ERαmRNA和蛋白质的表达出现了显著的下降，生后持续性BPA暴露引起海马ERα表达出现发育依赖的双向变化：即在生后第7和第21天，BPA显著降低了ERαmRNA和蛋白质的表达水平；而在第11天，BPA则显著提升两者的表达水平。BPA对ERα表达水平的影响可被低剂量的ER受体阻断剂ICI182780所逆转，由于ICI本身并不影响发育过程中ERα在海马中的表达变化，这就提示ER在介导BPA调控ERα表达过程中有重要的作用。与此不同的是，在出生后第7和第11天，BPA显著降低了ERα在细胞核内的表达水平，但对第21天ER的表达无显著影响。进一步分析表明：BPA暴露显著降低了出生后第7和第11天ERα在核内外的分布比率，提示BPA同时损害了ERα的核转位过程。与ERα在发育期海马表达显著下降不同的是，磷酸化ERα在出生后第7到第21天内只出现了轻度的下降，BPA暴露则可显著降低磷酸化ERα第7和第11天的表达水平，但对其在出生后第21天的表达无显著影响。上述作用同样可被ICI所阻断。进一步探查发现，早期BPA暴露导致大鼠在成年后出现与海马相关的行为功能损害，ICI预处理则可回救BPA引起的行为异常。总之，我们的研究表明：BPA通过ER途径干扰了发育期海马ERα的信号传导，进而对雄鼠海马的发育产生影响，并引起成年后相关大脑功能的改变。
【关键词】：双酚A 海马 雌激素受体 大脑发育 磷酸化
【学位授予单位】：南昌大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R114
【目录】：
- 摘要3-4
- Abstract4-8
- 英文缩略词表8-9
- 第1章 引言9-12
- 1.1 环境雌激素的危害9-10
- 1.2 雌激素与大脑发育10
- 1.3 雌激素受体10-12
- 第2章 材料与方法12-27
- 2.1 实验动物及其模型制作12
- 2.1.1 实验动物12
- 2.1.2 实验模型制作12
- 2.2 实验仪器、药品及试剂12-17
- 2.2.1 实验仪器12-13
- 2.2.2 实验药品13-14
- 2.2.3 实验试剂14-17
- 2.3 实验过程及方法17-27
- 2.3.1 Quantitative Real-time PCR17-19
- 2.3.2 免疫组织化学实验(IHC)19-21
- 2.3.3 总蛋白和核蛋白的提取21-22
- 2.3.4 蛋白浓度的测定22
- 2.3.5 Western blots 实验22-23
- 2.3.6 Elisa 实验23-24
- 2.3.7 行为学检测实验24-26
- 2.3.8 统计学方法26-27
- 第3章 实验结果27-36
- 3.1 发育早期 BPA 暴露对海马区 ER mRNA 和蛋白质表达格局的影响27-29
- 3.2 发育早期 BPA 暴露对海马区 ERα核转位的影响29-31
- 3.3 发育早期 BPA 暴露对海马区 ERα磷酸化的影响31-34
- 3.4 ICI 逆转发育早期 BPA 暴露引起的成年后行为异常34-36
- 第4章 讨论36-39
- 第5章 结论39-40
- 致谢40-41
- 参考文献41-44
- 攻读学位期间的研究成果44-45
- 综述45-52
- 参考文献51-52
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，本文编号：1011348
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