低溴代联苯醚及其羟基化衍生物的肝脏代谢研究
本文关键词：低溴代联苯醚及其羟基化衍生物的肝脏代谢研究
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【摘要】：作为一种添加型溴代阻燃剂,多溴联苯醚(PBDEs)尤其是五溴联苯醚(Penta-BDEs)、八溴联苯醚(Octa-BDEs)和十溴联苯醚(Deca-BDEs)广泛地应用于各种商业产品。但是由于PBDEs具有持久性,生物富集性和潜在生物毒性(如生殖毒性、神经毒性、雌激素效应和甲状腺激素干扰效应),斯德哥尔摩公约已经把Penta-BDEs和Octa-BDEs列入持久性有机污染物名单。目前己在多种生物体(海洋哺乳动物、鱼、鸟和软体动物等)和人体(母乳、血清和脂肪组织等)中检出PBDEs.在检出的低溴代PBDEs中,以BDE-15、BDE-28、BDE-47的检出浓度最高,且存在范围广。另外,高溴代的PBDEs能够通过脱溴作用转化为低溴代PBDEs,但通过脱溴作用转化成低溴代的PBDEs在生物体内的后续代谢情况尚不清晰。 随着PBDEs越来越受到关注,哺乳动物体内PBDEs的代谢产物羟基化多溴联苯醚(HO-PBDEs)也引发了高度关注。越来越多的研究证实羟基化多溴联苯醚(HO-PBDEs)也在多种介质(如非生物环境、多种生物体、人体组织)中被检出,而且HO-PBDEs具有比母体PBDEs更大的生物毒性效应。HO-PBDEs在生物体和人体内的存在说明了HO-PBDEs在生物体内具有一定的富集。但HO-PBDEs在生物体内是否稳定,进一步代谢的情况尚不清楚。因此,考虑到其毒性效应,研究HO-PBDEs的体外代谢行为对更加全面的评价HO-PBDEs对生物的潜在危害具有重要的意义。 本文以2,4,4’-三溴联苯醚(BDE-28)和三种PBDEs的羟基化衍生物3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47为目标物,以猪肝微粒体为反应介质,以体外代谢的模式,研究了低溴代PBDEs和HO-PBDEs的生物转化行为。考察了这四种化合物在猪肝微粒体中的代谢动力学；鉴定了BDE-28、3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47的代谢产物,并对三种HO-PBDEs的产物生成量进行定量计算；运用细胞色素(CYP)450酶化学抑制剂探寻猪肝微粒体代谢这四种目标物的关键酶系,并运用分子对接方式来解释目标物和关键酶系之间的作用机制。主要研究结果如下： (1)猪肝微粒体能够降解BDE-28、3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47。同类化合物的代谢速率随着含有的溴原子数目的增多而下降,而同一种化合物和其衍生物的代谢速率相比,羟基化衍生物的代谢速率要比母体PBDEs快的多。 大量的实验证实哺乳动物体内的PBDEs可以通过羟基化作用转化为HO-PBDEs,同时越来越多的证据也指出HO-PBDEs具有比母体PBDEs更强的生物毒性。而本实验证明HO-PBDEs在生物体内具有高的生物转化率,这促使HO-PBDEs在生物体内不易大量富集,这为评估HO-PBDEs在生物体内的潜在毒性程度提供了重要依据。 (2)猪肝微粒体代谢BDE-28产生的产物一共有10种,分别为4-溴苯酚、2,4-二溴苯酚和八种一羟基三溴联苯醚,其中部分一羟基三溴联苯醚是通过1,2-转移机制产生的,这说明了BDE-28在猪肝微粒体中代谢途径可能主要为羟基化和醚键断裂。而在3'-OH-BDE-7、4'-OH-BDE-17和3-OH-BDE-47的肝脏代谢研究中,代谢产物均为2,4-二溴苯酚、2-溴苯酚和4-溴苯酚,说明醚键断裂和还原性脱溴作用可能是其主要转化途径。 (3)本文探究了猪肝微粒体代谢BDE-28和三种HO-PBDEs过程中起关键作用的酶系。实验表明CYP1A和CYP3A4可能对PBDEs的氧化代谢起主要作用,而对HO-PBDEs而言,CYP3A4可能起到的作用更多；分子模拟结果显示,三种HO-PBDEs均能对接进CYP3A4的活性中心,而且除3-OH-BDE-47外,其他两种HO-PBDEs能够与ALa305残基形成氢键,拉近化合物与heme中心的距离,有利于氧化反应的发生。
【学位授予单位】：南京大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R114;TQ314.248
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，本文编号：1274510
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