焦炉作业工人多环芳烃、重金属暴露与肺功能降低的队列研究

发布时间：2018-11-03 15:29

【摘要】：焦炭在生产过程中会产生成分复杂的焦炉逸散物(coke oven emissions, COEs),主要包括颗粒物(particulate matters, PM)以及挥发性有机化合物,如一氧化碳、二氧化硫、苯可溶物、多环芳烃(polycyclic aromatic hydrocarbons, PAHs)和重金属等,其中PAHs和重金属是COEs中的主要成分。据报道,2004年全球PAHs排放量中有22%来自中国。PAHs进入人体的主要途径是呼吸道吸入和消化道摄入。被释放到环境中的PAHs大多数吸附在空气颗粒物(尤其是粒径5μm的颗粒物)表面,随呼吸进入肺的深部。PAHs暴露被证实能提高呼吸系统疾病的发病风险,包括哮喘、慢性阻塞性肺部疾病(chronic obstructive pulmonary disease, COPD)和肺癌等,中国人群中1.6%的肺癌发病率可归因于PAHs排放。重金属污染也是全球范围内的主要公共卫生问题之一,在中国等发展中国家表现的尤为突出。重金属,如砷(arsenic, As)、镉(cadmium, Cd)、铬(chromium, Cr)、镍(nickel, Ni)、铅(lead, Pb)等,主要通过饮食摄入、呼吸吸入进入人体,进入机体后广泛分布于多组织多器官,并参加机体的代谢或产生毒性效应,大多数在短期内经肾脏代谢排出体外。据报道,重金属暴露会增加肺部的氧化应激和炎性反应,并破坏肺组织细胞,增加阻塞性肺部疾病的发病风险。肺功能检测是诊断COPD和哮喘等肺部疾病的关键手段。常用的肺功能指标有：用力肺活量(forced vital capacity, FVC)、第1秒用力呼气量(forced expiratory volume in one second, FEV1)、FVC实测预测比(the percentage of predicted FVC, FVC%)、FEV1实测预测比;the percentage of predicted FEV1,FEV1%)、第1秒用力呼气量与用力肺活量的比值(FEV1/FVC ratio)和最大呼气中期流速(forced expiratory flow between 25% and 75% of vital capacity, FEF25.75)等。按照美国胸科学会(ATS)与欧洲呼吸学会(ERS)的诊断标准,使用支气管扩张剂后FEV1/FVC70%,即确诊为COPD。流行病学和实验室研究结果表明,PAHs和重金属暴露与呼吸系统疾病的发生和发展存在关联,然而关于PAHs与重金属暴露和肺功能降低的流行病学研究,尤其是长期随访研究鲜有报道,且PAHs与重金属导致肺功能降低的潜在机制也尚不清楚。焦炉作业工人是一个典型的接触高浓度PAHs和重金属暴露的职业人群。本研究通过对焦炉工职业队列人群进行随访研究,在第一部分探讨了焦化厂工人尿中12种PAHs代谢产物,即羟基多环芳烃(monohydroxy polycyclic aromatic hydrocarbons, OH-PAHs)[1-羟基萘(1-hydroxynaphthalene,1-OHNa)、2-OHNa、2-羟基芴(2-hydroxyfluorene,2-OHFlu、9-OHFlu、1-羟基菲(1-hydroxyphenanthrene,1-OHPh)、 2-OHPh、3-OHPh、4-OHPh、9-OHPh、1-羟基芘(1-hydroxypyrene、1-OHP)、6-羟基屈(6-hydroxychrysene,6-OHChr)和3-羟基苯并芘(3-hydroxybenzo[a]pyrene,3-OHBaP)]与肺功能指标降低程度的关系；在第二部分评价了尿中5种重金属(As、Cd、Cr、Ni和Pb)的暴露水平与肺功能指标降低程度的关系,以期阐明PAHs和重金属暴露与机体肺功能指标降低的影响及其剂量-效应关系,为焦炉工人呼吸系统疾病的职业防护提供流行病学支持和有效线索。第一部分焦炉作业工人多环芳烃暴露与肺功能降低的队列研究目的：本研究拟通过对焦炉工职业队列人群进行随访研究,探讨焦炉工人基线尿中PAHs内暴露剂量与肺功能指标降低程度的关系。方法：本课题组于2010年10月对湖北省武汉市某钢铁集团焦化厂工人进行了健康体检,一共1628名工人参与了本项研究并签署了知情同意书,开展体格检查并收集其尿样和血样,采用问卷调查表收集个人人口学资料、吸烟饮酒状态、职业史以及既往病史等信息,于2014年10月对该人群进行随访调查,并获得其中1243人(随访率76.4%)的随访资料。本研究以此1243名焦化厂工人为研究对象,采用气相色谱-质谱联用仪(GC-MS)对该队列人群基线(2010年)尿液中12种OH-PAHs(包括1-OHNa、 2-OHNa、2-OHFlu、9-OHFlu.1-OHPh、2-OHPh、3-OHPh、4-OHPh、9-OHPh、1-OHP、6-OHChr和3-OHBaP)的浓度进行测定；采用肺功能仪(Chestgraph HI-101)对队列人群2010年和2014年的肺功能进行测定,记录主要肺功能指标：FVC、FEV1、FVC%、 FEV1%、FEV1/FVC和FEF25-75。使用多元线性回归模型,校正性别、工龄、体重指数(body mass index, BMI)、腰臀比、吸烟和饮酒状态、锻炼状态等混杂因素,研究尿中单个OH-PAH和∑OH-PAHs与肺功能降低值之间的剂量-效应关系,采用假阳性发现率(false discovery rate, FDR)方法进行多重校正,以FDR校正后P0.10认为具有统计学意义。根据尿中单个OH-PAH和∑OH-PAHs浓度的四分位数将研究对象分为四组,分别为Q1(浓度最低)、Q2、Q3、Q4(浓度最高)组,并以Q1为参照组,分析浓度逐渐增高的尿OH-PAHs与FEV1/FVC和FEF25-75降幅之间的关系。此外,在多污染物模型中,将全部尿OH-PAHs同时纳入回归模型,采用后退法将多种尿OH-PAHs进行相互校正,发现对FEV1/FVC和FEF25-75降低值具有显著影响的OH-PAHs.结果：与基线水平(2010年)相比,队列总人群、办公室人群和焦炉作业区人群在四年随访后(2014年)的主要肺功能指标FVC、FEV1、FVV1%和FEF25-75均有显著下降(P均0.05),但FEV1/FVC值未发现明显变化(P均0.05)。将尿中单个OH-PAH和∑OH-PAHs分别作为连续性变量纳入多元线性回归模型分析后,结果显示：队列入群基线尿中1-OHNa和2-OHNa的浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降幅分别增大2.37%(95%CI:0.78%-3.96%)和2.03%(95%CI:0.37%-3.66%);尿中2-OHFlu和9-OHFlu的浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降幅分别增大2.28%(95%CI:0.85%-3.68%)和1.24%(95%CI:0.55%-1.96%);尿中1-OHPh、2-OHPh和∑OH-PAHs的浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降幅分别增大1.61%(95%CI:0.37%-2.86%),1.61%(95%CI:0.23%-2.97%)和2.90%(95%CI：0.94%-4.84%);然而,我们未发现基线尿3-OHPh、 4-OHPh、9-OHPh和1-OHP的浓度与FEV1/FVC降幅有关,也未发现任何一种尿OH-PAH的基线水平与FEV1、FVC%和FEV1%的降低值之间有显著性关联。研究人群的基线尿1-OHNa浓度每增加10倍,FEF25-75的降幅增大214.42mL (95%CI: 7.21-421.63mL);基线尿1-OHPh、2-OHPh和9-OHPh的浓度每增加10倍,FEF25-75的降幅分别增大264.94mL (95%CI:103.85-426.00mL)、205.05mL (95%CI:27.22-382.90mL)和264.43mL (95%CI:96.64-432.22mL);基线尿1-OHP和∑OH-PAHs的浓度每增加10倍,FEF25-75的降幅分别增大379.79mL(95%CI:172.53-587.04mL)和292.91mL (95%CI:39.60-546.22mL)。我们继而按照尿单个OH-PAH和∑OH-PAHs的四分位数将研究人群分为4组,分析发现：尿1-OHNa3.02μg/mmol肌酐(Q4组)、2-OHNa2.77μg/mmol肌酐(Q4组)、2-OHFlu1.56μg/mmol肌酐(Q4组)、1-OHPh1.57μg/mmol肌酐(Q4组)、3-OHPh0.67μg/mmol肌酐(Q4组)、9-OHPh1.35μg/mmol肌酐(Q4组)和∑OH-PAHs19.31μg/mmol肌酐(Q4组)的个体与对应尿OH-PAHs位于Q1组的个体相比,其FEV1/FVC降低值均显著增大(P均0.05 for Q4 vs. Q1)。此外,尿9-OHFlu0.58 μg/mmol肌酐(Q3和Q4组)个体的FEVi/FVC降低值与尿9-OHFlu≤0.23μg/mmol肌酐(Q1组)个体的FEV1/FVC降低值相比显著增加(P均为0.002)。除尿1-OHP(Ptrend=0.182)外,随着其它9种尿OH-PAHs和尿SOH-PAHs浓度的增加,FEV1/FVC的降低值逐渐增大(Ptrend均0.05)。此外,尿1-OHPh0.87μg/mmol肌酐(Q3和Q4组)的个体与1-OHPh≤0.42μg/mmol肌酐(Q1组)的个体相比,其FEF25-75降低程度显著提高[β(95%CI)=292.68mL (75.34-510.02mL)和314.74mL (98.88-530.60mL), P值分别为0.008和0.004]。尿9-OHPh1.35μg/mmol肌酐(Q4组)的个体与9-OHPh Q1组相比,其FEF25-75降低程度显著提高[p(95%CI)=415.89mL (200.00-631.79mL), P0.001]。与尿1-OHP≤1.87μg/mmol肌酐(Q1组)的个体相比,尿1-OHP1.87μg/mmol肌酐(Q2、Q3和Q4组)的个体FEF25-75降低程度显著增大(P分别为0.022、0.002和0.001)。随着1-OHNa、1-OHPh.9-OHPh.1-OHP和EOH-PAHs浓度的增加,FEF25-75降低幅度逐渐提高(Ptrend均≤0.05)。我们将人群按照吸烟状态进行分层,分析发现：在非吸烟者中,随着基线尿中1-OHNa.2-OHNa、2-OHFlu.9-OHFlu.1-OHPh和∑OH-PAHs浓度的提高,FEV1/FVC值的降低幅度显著增加(β均0且FDR P均0.10);随着基线尿9-OHPh和1-OHP浓度的提高,FEF25-75的降低程度显著增加[P(95%CI)=349.39mL (67.01-631.78mL)和335.05mL (11.84-658.26mL)]。在吸烟者中,FEV1/FVC的降低幅度随着基线尿中2-OHFlu和9-OHFlu浓度的增加而显著增大；FEF25-75的降低程度随着基线尿9-OHFlu、 1-OHPh.2-OHPh.9-OHPh和1-OHP浓度的升高而显著升高(β均0且FDRP均0.10)。我们也将人群按照作业岗位进行分组,根据研究工人的作业岗位,我们将在焦炉附近作业的辅助车间(煤焦中控车间、回收车间)和炉底、炉侧、炉顶等岗位工作的858名工人(69.0%)作为焦炉作业区工人,将在办公室、机关等岗位工作的385名行政工人(31.0%)作为办公室工人。分析发现,在焦炉作业区人群中,基线尿中1-OHNa、2-OHFlu、 9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh和∑OH-PAHs浓度与FEV1/FVC的降低值有明显的剂量-效应关系(β均0且FDR P均0.10);基线尿1-OHNa、9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh、 9-OHPh、1-OHP和∑OH-PAHs的浓度对FEF25-75降低程度有显著作用(p均0且FDRP均0.10)。而在办公室人群中,仅有基线尿中9-OHFlu水平的与FEV1/FVC降低值有显著性关联[p(95%CI)=1.15%(0.02%-2.30%)];而基线尿1-OHPh和1-OHP的浓度与FEF25-75降低值有显著的正向关联[β(95%CI)=338.09mL (66.45-609.72mL)和417.67mL (48.31-787.02mL)].我们将10种OH-PAHs同时纳入多元线性回归模型,在校正混杂因素和其它尿OH-PAHs后发现,在总人群中,尿中2-OHFlu和9-OHFlu的浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降低值分别增加1.56%(95%CI:0.04%-3.08%)和0.93%(95%CI：0.16%-1.69%)；在吸烟者中,仅有基线尿9-OHFlu在FEV1/FVC的降低中起主导作用[P(95%CI)=1.20%(0.34%-2.06%)]。基线尿1-OHP在总人群和吸烟者的FEF25-75的降低中起主导作用[p(95%CI)=451.24mL (228.04-674.45mL)和 554.92mL(233.32-876.51mL)]。在非吸烟者中,尿中1-OHNa的浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降低值增加3.68%(95%CI:1.17%-6.19%);基线尿中9-OHPh浓度每增加10倍,FEF25-75的降低值增大502.57mL (95%CI:192.38-812.76mL)。在焦炉作业区人群中,尿中2-OHFlu浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降低值增加3.01%(95%CI:1.25%-4.77%);基线尿2-OHPh浓度每增加10倍,FEF25-75的降低值增大592.75mL (95%CI:288.42-897.07mL)。在吸烟者和办公室人群中,尿中9-OHFlu的浓度每增加10倍,FEV1/FVC的降低值增加1.12%(95%CI:0.01%-2.24%):基线尿1-OHPh浓度每增加10倍,FEF25-75的降低值增加342.11mL(95%CI:75.21-609.01mL).结论：随着基线尿1-OHNa、2-OHNa、2-OHFlu、9-OHFlu、1-OHPh、2-OHPh和∑OH-PAHs浓度的增加,FEV1/FVC均显著降低,且这种作用在具有较高浓度的上述尿OH-PAHs个体中表现最为明显。随着基线尿1-OHNa、1-OHPh、2-OHPh、9-OHPh、1-OHP和∑OH-PAHs浓度的增加,FEF25-75的降低程度显著增大。在校正多个OH-PAHs后,基线2-OHFlu和9-OHFlu浓度对总人群中FEV1/FVC的降低起主导作用：2-OHFlu在焦炉作业区人群中对FEV1/FVC的降低影响最明显,9-OHFlu在吸烟者和办公室人群中对FEV1/FVC的降低影响最明显。基线尿1-OHP水平对总人群和吸烟人群FEF25-75的降低幅度具有明显的剂量-效应关系。结果提示长期暴露于高浓度的职业性PAHs会引起工人肺功能降低,并提示尿中芴的代谢物浓度与FEV1/FVC降低幅度、尿中1-OHP浓度与FEF25-75的降低幅度关联最为密切,为PAHs暴露在焦炉工人呼吸系统疾病的防控方面提供流行病学证据。第二部分焦炉作业工人重金属暴露与肺功能降低的队列研究目的：本研究拟通过对焦炉工职业队列人群进行随访研究,探讨焦炉工人尿重金属暴露与肺功能指标降低程度的关系。方法：研究人群与第一部分相同,采用电感耦合等离子体质谱仪(ICP-MS)测定该队列入群基线尿液中As、Cd、Cr、Ni和Pb的含量。选择1243名焦化厂工人作为研究对象,校正性别、工龄、BMI、腰臀比、吸烟和饮酒状态、锻炼状态、尿EOH-PAHs浓度后,采用多元线性回归模型研究基线尿中上述重金属素的浓度与肺功能降低程度之间的剂量-效应关系；采用FDR方法进行多重校正,以FDR校正后P0.10认为具有统计学意义。另外,根据所要研究的每种重金属浓度的四分位数将研究对象分为四组,分别为Q1(浓度最低)、Q2、Q3、Q4(浓度最高)组,并以Q1为参照组,探究肺功能降低值随着尿金属浓度增加的变化趋势。结果：将尿中单个重金属作为连续性变量纳入回归的结果显示：在总人群中,基线尿中As浓度每增加10倍,FVC的降幅提高205.87mL(95%CI:77.92-333.81mL);FEV1的降幅提高165.92mL (95%CI:68.73-263.12mL);FVC%的降幅提高4.42%(95%CI:0.69%-8.13%); FEV1%的降幅提高4.05%(95%CI：1.13%-6.95%)。基线尿中Cr浓度每增加10倍,FEV1的降幅提高96.71mL(95%CI:13.45-179.99mL)。基线尿中Ni的浓度每增加10倍,FVC的降幅提高88.70mL (95%CI:14.39-163.OOmL); FEV1的降幅提高71.27mL (95%CI:14.83-127.72mL)。基线尿中Pb的浓度每增加10倍,FEV1的降幅提高153.74mL (95%CI:58.81-248.68mL); FEV1%的降幅提高3.15%(95%CI：0.28%-6.03%)。然而,我们未发现尿Cd的基线浓度与各个肺功能指标降低程度之间有显著性关联。我们将人群按照作业岗位分成办公室人群和焦炉作业区人群后,分析发现,在办公室人群中,未发现上述尿中5种重金属的基线水平与FVC、FEV1、FVC%、FEV1%、 FEV1/FVC和FEF25-75降低值之间有关联(FDR P均0.10)。在焦炉作业区人群中,基线尿中As的浓度每增加10倍,FVC的降幅提高243.54mL(95%CI:77.76-409.33mL);FEV1的降幅提高186.35mL (95%CI:62.22-310.48mL);FVC%的降幅提高6.06%(95%CI:1.31%-10.82%); FEV1%的降幅提高5.99%(95%CI:2.37%-9.60%)。尿中Pb的浓度每增加10倍,FEV1的降幅提高153.49mL (95%CI:28.18-278.82mL)。未发现尿中Cd、Cr和Ni的水平与FVC、FEV1、FVC%、FEV1%、FEV1/FVC和FEF25.75的降低程度有显著性关联(FDR P均0.10)。由于在办公室人群中未发现尿中上述5种重金属的基线水平与肺功能指标降低值之间有显著性关联,在后续研究中,我们将研究重点放在焦炉作业区人群中。按照尿中单个重金属浓度的四分位数将焦炉作业区人群分为4组,分析发现：与基线尿中As≤1.897 μg/mmol肌酐(Q1组)的个体相比,尿As4.817 μg/mmol肌酐(Q4组)的个体的FVC、FEV1、FVC%和FEV1%的降低值均显著增大(P均0.05 for Q4 vs. Q1, Ptrend均0.02)；与基线尿中Pb≤0.269 μg/mmol肌酐(Q1组)的个体相比,尿中Pb0.662μg/mmol肌酐(Q4组)个体的FEV1降低程度显著增大[β(95%CI)=122.52mL (2.46-242.58mL),P=0.046 for Q4 vs. Q1]。我们将焦炉作业区人群按照吸烟状态进行分层后发现,在吸烟者中,基线尿中As的浓度每增加10倍,FVC的降幅增大282.85mL(95%CI:69.38-496.32mL);FEV1的降幅增大185.93mL(95%CI:25.31-346.54mL);FVC%的降幅增大6.52%(95%CI:0.62%-12.43%); FEV1%的降幅增大6.42%(95%CI：1.96%-10.91%)。尿中Cd浓度每增加10倍,FEV1%的降幅增大4.67%(95%CI：0.46%-8.89%)。而在非吸烟者中,未发现尿中上述5种尿重金属的基线水平与肺功能指标的降低程度有显著性关联(FDRP均0.10)。结论：在焦炉区作业人群中,随着基线尿As浓度增加,肺功能指标(FVC、FEV1、FVC%和FEV1%)的降低幅度显著提高,且此作用在尿As浓度最高组和吸烟者中最为明显;随着基线尿Pb浓度增加,FEV1降低幅度显著增加,且在尿Pb浓度最高组的工人表现最明显；在吸烟的焦炉区作业人群中,随着基线尿Cd浓度增加,FEV1%的降低值显著增加。本研究结果提示,长期暴露于高浓度的重金属As和Pb会引起焦炉区作业工人肺功能降低幅度显著提高；且在吸烟人群中,金属As和Cd的基线暴露水平与肺功能降低具有明显剂量-效应关系,提示在焦炉作业区人群中,重金属暴露可导致肺部早期损伤,且吸烟会加剧这种作用。综上所述,本论文以焦炉工职业队列人群为基础,探讨了多环芳烃和重金属暴露与肺功能指标降低程度之间的关联及剂量-效应关系,结果显示,随着多种基线尿OH-PAHs浓度的增加,焦化厂工人FEV1/FVC和FEF25-75的降低程度显著提高;随着基线尿As浓度的升高,焦炉作业区人群的FVC、FEV1、FVC%和FEV1%降低值均显著增大;基线尿Pb浓度的增加能使FEV1降幅显著增加。
[Abstract]:......
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R135
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本文编号：2308194