砷暴露致肝纤维化系统评价及差异蛋白组学分析

发布时间：2018-11-10 18:26

【摘要】：目的:运用文献计量学方法和统计学原理,对2005~2016年国内外公开发表的主题为“砷致病机制”的文献进行定量和定性分析,以揭示国内外砷致病机制的研究现状、热点与发展趋势;以人群流行病学调查资料为基础,运用meta分析的方法评价砷暴露与肝纤维化的关系;运用8标同位素标记相对和绝对定量(isobaric tags for relative and absolute quantification,iTRAQ)技术结合二维液相色谱串联质谱(2DLc-MS/MS)技术筛选出砷致肝纤维化大鼠肝脏中的差异蛋白,并对其进行生物信息学分析,为进一步阐明砷致肝纤维化的作用机制提供资料。方法:运用文献管理软件ENDNOTE对2005~2016年国内外公开发表的主题为“砷致病机制”的文献进行发表年份和来源期刊的分析,再使用信息可视化软件CiteSpace对Web of ScienceTM核心合集和CNKI核心期刊专辑中同一时间段中该研究领域的文献进行共引、共现、共词、聚类分析。计算机检索CNKI全文数据库、万方全文数据库、中国生物医学文献数据库、维普数据库、PubMed数据库、web of science全库、EMBASE数据库,检索词为砷暴露和肝纤维化,检索时间从建库至2016年12月31日,按照纳入和排除标准筛选文献,提取资料并评价纳入文献的质量,采用Stata12.0软件进行mata分析,计算合并OR值和95%CI值,并进行敏感性分析和发表偏倚评估。建立亚砷酸钠致肝纤维化大鼠模型,运用8标iTRAQ技术结合2DLc-MS/MS技术筛选差异蛋白,将差异蛋白放入Uniprot和STRING 10.0,查看其代表的基因、功能和参与的通路,再用Goanna软件分析差异蛋白参与的生物过程、所在的细胞位置和分子功能,在GO注释分析的基础上,用R软件对差异蛋白参与的生物学过程进行聚类分析,筛选出主要作用通路。结果:1、从年发文量来看,国内外砷致病机制研究的发展比较均衡,期间有小幅波动,年均发文量227-260篇,但从2013年开始该研究领域发表的文献数量呈下降趋势。2、国内外文献发表数量大于10的期刊均为核心期刊,国外来源期刊中93%JCR分区分布在Q1、Q2,37%期刊的影响因子大于5,研究领域主要集中在药理学、毒理学、生物化学与分子生物学等领域。3、结合H指数和高被引结果分析,在砷致病机制研究领域学术成就排名前四的作者为Styblo Miroslav、Vahter Marie、Thomas DanielJ、Aposhian HV;起到关键作用排名前三位的作者为Yamanaka K、Anonymous和Mass MJ;既是经典文献又是关键文献的论文是A new metabolic pathway of arsenite:arsenic-glutathione complexes are substrates for human arsenic methyltransferase Cyt19和Trivalent arsenicals are bound to proteins during reductive methylation。4、合作发文量前三的国外作者为Naranmandura,Hua,Suzuki,Kazuo T和Waalkes,Michael P,合作发文量前三的国家为美国、中国和日本,合作密切程度前三的国家为美国、加拿大和德国;机构中亚利桑那大学研究成果最多。国内合著发文量前三的作者为郑玉建、王绩英和吴君,合著研究成果第一的机构是贵阳医学院附属医院感染科。5、国外砷致病机制的研究热点为毒性、氧化应激、甲基化、细胞转化、三氧化二砷、信号通路、谷胱甘肽以及蛋白机制研究,国内该领域研究热点为三氧化二砷、细胞凋亡、亚砷酸钠、砷中毒机制研究。6、无机砷、表达、去甲基化酸、膀胱癌、砷甲基化是砷致病机制研究领域不同时间段的研究前沿。7、砷致病机制研究主题为三氧化二砷,甲基化,摄入方式、剂量等6项。8、对砷暴露与肝纤维化关系进行系统评价发现,异质性检验结果χ2=9.27,P=0.234(0.10),I2=24.5%(50%)。Z=8.42,P0.01,砷暴露与非砷暴露肝纤维化发生有差异,差异有统计学意义。结果合并OR值为3.50,95%CI为2.615-4.685,即砷暴露地区的肝纤维化发病是非砷暴露地区的3.5倍。9、研究发现Hic-5蛋白、谷胱甘肽合成酶在中、高剂量染毒组均上调,原肌球蛋白共有六种蛋白,其中Tmp2在中、高剂量染毒组下调,其他五种均显示上调。与肝纤维化密切相关的信号转导通路为MAPK通路、PPARγ-NFκB信号通路、TGF-β通路、Wnt信号通路。差异蛋白中主要的生物学过程为代谢,其中氨基酸合成和代谢,糖代谢,脂肪酸合成和代谢为主要的过程。结论:1、利用计算机文本挖掘技术提取砷致病机制研究中的现状、热点和主题,从全局的角度上进行分析和把控,为进一步的研究提供文献理论基础。2、砷暴露与肝纤维化发生相关,提示砷暴露可能是肝病高发的一个危险因素。3、差异蛋白中Hic-5蛋白、谷胱甘肽合成酶、原肌球蛋白与肝纤维化发生关系密切,MAPK通路、PPARγ-NFκB信号通路、TGF-β通路、Wnt信号通路对肝纤维化调控有重要作用,差异蛋白参与的生物学过程主要是代谢,其中氨基酸合成和代谢,糖代谢,脂肪酸合成和代谢,在砷致肝纤维化中发挥着重要作用。
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【学位授予单位】：新疆医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2017
【分类号】：R114

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