乙肝疫苗接种对于原发性肝癌的保护效果及疫苗接种人群加强免疫的必要性探讨

发布时间：2020-05-26 17:30

【摘要】：背景:2006年全国病毒性肝炎血清流行病学调查显示,中国北方地区乙型肝炎病毒表面抗原(hepatitisBsurfaceantigen,HBsAg)阳性率为4%-6%,低于全国平均水平(7.18%),而抗丙型肝炎病毒抗体(antibodiesagainsthepatitisCvirus,anti-HCV)阳性率(0.53%)则高于全国平均水平(0.43%)。明确北方地区HBV感染在原发性肝癌(primary liver cancer,PLC)中的病因权重,有助于制定相应的病因学预防措施。乙肝病毒(hepatitisBvirus,HBV)感染是中国肝癌的主要病因,启东乙肝干预研究(Qidong Hepatitis B Intervention Study,QHBIS)是中国医学科学院肿瘤研究所与启东肝癌防治研究所,在江苏启东县于1983-1990年,国际上乙肝疫苗上市后立即进行的一项随机临床对照试验,当时我国农村地区尚无乙肝疫苗使用。疫苗接种组新生儿在出生后24小时内注射第1剂5μg血源性乙肝疫苗,此后的1月龄和6月龄分别注射第2、3剂乙肝疫苗(每剂5μg)。对照组新生儿在10岁前均未接种乙肝疫苗。2000年6～7月期间,启东CDC对该地区1986年以后出生的未接种乙肝疫苗的儿童(包括1986-1990年出生的对照组人群),按照0-1-6免疫程序补种3针10μg重组乙肝疫苗,并对新生儿期接种了乙肝疫苗的人群(1986-1990年出生的疫苗组人群)进行了 1针10μg乙肝疫苗的加强免疫。分别在1996-2000年(研究对象10～11岁)和2008-2012年(研究对象19～28岁)对上述研究人群进行了两次血清流行病学调查和随访。在2008-2012的队列人群核对中,确认共计41 182名新生儿被纳入疫苗接种组,其中40211人(97.64%)完成了乙肝疫苗全程免疫,同期出生的41 730名新生儿被纳入对照组,在新生儿期未进行任何干预。在研究对象10～14岁时,对照组23 368人(58.1%)补种三针乙肝疫苗,疫苗接种组28 988人(72.1%)接受一剂乙肝疫苗加强免疫。新生儿期乙肝疫苗全程免疫能有效预防儿童的HBV感染,但疫苗诱导的中和性抗体(Antibodies against hepatitis B virus surface antigen,anti-HBs)阳性率在接种后10～15年逐渐下降。前期研究发现,在HBsAg(+)母亲所生儿童在10～14岁接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫,可使成年期慢性HBV感染风险降低34%。目的:分析中国北方地区肝癌患者中HBV或HCV感染的病因权重。明确新生儿乙肝疫苗接种以及10岁后儿童疫苗补种对成年人群肝癌及其他终末期肝病的预防效果。分析母亲HBsAg携带状态不同的新生儿在完成乙肝疫苗全程接种后,在10～14岁时接受一剂10μg乙肝疫苗加强免疫对成年期慢性HBV感染的保护作用,并对HBsAg(+)母亲所生高危儿童的乙肝疫苗加强免疫进行成本效果分析。方法:纳入2003年1月1日至2014年12月31日在中国医学科学院肿瘤医院就诊,并经过病理学确诊的PLC2 172例。由电子病案系统导出其基本信息,HBsAg、HBV 核心抗体(antibodies against HBV core antigen,anti-HBc)和 anti-HCV 检测结果。对部分肝细胞肝癌(hepatocellular carcinoma,HCC)血样进行HBV-DNA定量检测,并对HBV PreS-S区或HCV C/E1及NS5B区进行扩增测序,用以分析HBV或HCV的基因型别。将QHBIS研究人群随访数据更新至2016年12月31日,通过肿瘤登记、全死因登记及病历资料回访和家庭随访等方式,收集上述研究对象的肝癌发病死亡数据,及其他HBV感染相关终末期肝病死亡情况。分析不同时期乙肝疫苗接种对成年期肝癌和其他终末期肝病的保护效果。纳入QHBIS疫苗接种组中,儿童期免于感染(10岁时的血清学检测为HBsAg(-)),且成年期(23～28岁)也进行了血样采集的研究对象,共计9 793名。其中7 414名在10～14岁时接受了一剂10μg的乙肝疫苗加强免疫。我们对其成年期血样进行HBV感染标志物检测,对疫苗接种组青春期后发生的慢性HBV感染进行HBV-DNA定量检测,并进行HBVPreS-S区扩增测序,分析HBV基因型别分布和PreS-S区突变情况。对高危儿童的加强免疫进行成本效果分析,将两种加强免疫策略作为研究策略,策略-1:HBsAg筛查阴性者,接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫;策略-2:HBsAg与anti-HBs筛查均阴性者,接种一剂10μg乙肝疫苗加强免疫,以当前实施的不筛查,不加强免疫作为对照策略。构建决策树-Markov模型,在10万名出生于HBsAg(+)母亲的10岁儿童中,模拟加强免疫实施过程和HBV感染后的疾病进程。利用多个疾病结局指标进行模型验证。从社会角度进行成本计算,以质量调整寿命年(qualityadjusted life years,QALYs)作为健康效用值指标,通过计算成本效果比(Cost-effectiveness ratios,CERs),进行策略间的比较。结果:在2 172例病理学确诊的PLC中,1 823例(83.9%)为HCC,238例(11.0%)为胆管细胞癌(intrahepatic cholangiocarcinoma,iCCA)。HBV 单独感染的 HCC 共计1 567 例,占全部 HCC 的 86.0%,包括 1 331 例(73.0%)HBsAg(+)anti-HBc(+)anti-HCV(-),和 236 例(12.9%)HBsAg(-)anti-HBc(+)anti-HCV(-)。单独 HCV 感染的 HCC 仅 46 例,占 2.5%(46/1 823)。在 331 例(18.2%)HBsAg(-)anti-HBc(+)的HCC病例中,血清HBV-DNA检出率为70%。在单独HBV感染的HCC中,HBV-C2是主要基因型(占94.4%)。而在单独HCV感染的HCC中,HCV-1b是主要的基因型(占72.1%)。在QHBIS中,截止至2016年12月31日,疫苗接种组和对照组PLC发病例数分别为4例和17例,新生儿期乙肝疫苗接种对33岁以下人群PLC发病的保护率为79%(95%CI:36%-93%),对终末期肝病死亡的保护率为68%(95%CI:25%-87%)。在研究人群26～33岁时,尚未观察到10～14岁时的乙肝疫苗补种对33岁以内PLC发病和终末期肝病死亡具有保护作用。在9 793例QHBIS疫苗接种组10岁时HBsAg(-),成年期也进行了血样采集的研究对象中,10岁至成年期间,共50例(0.5%,50/9793)发生慢性HBV感染。母亲HBsAg(+)携带状态(OR=12.56,95%CI:7.14-22.08)和儿童 10 岁时 anti-HBs 转阴(OR=1.84,95%CI:1.05-3.24)是成年期慢性HBV感染的主要危险因素;在10～14岁期间实施1剂10μg的乙肝疫苗加强免疫,可显著降低母亲HBsAg(+)儿童慢性HBV的感染风险(Pfor trend=0.015),使anti-HBs转阴儿童成年后的HBsAg(+)率由7.21%下降到3.09%,但尚未发现加强免疫对母亲HBsAg(-)的儿童具有保护效果。疫苗接种人群青春期后发生的慢性HBV感染中,HBV-DNA复制更加活跃,但HBV基因型分布和PreS-S区突变情况,尤其是S区“a”决定基突变情况,均无明显改变,加强免疫也没有改变HBV基因型分布和PreS-S区突变情况。成本效果分析结果显示,与当前实施的不筛查,不加强免疫相比,策略-1与策略-2均可节约成本,CER分别为US$-6 996/QALY和US$-6 919/QALY。在策略-1的单因素敏感性分析中,所有变量(包括加强免疫保护率、自然史参数、人群行为相关参数、成本和健康效用值等)取值单独改变时,CER均小于US$-5 000/QALY。即使在最不利于加强免疫策略的假设下,即所有参数同时取最不利于加强免疫策略的取值时,策略-1的CER升高到US$1 896/QALY,仍然小于2016年中国人均GDP(US$8 126)。结论:HBV感染是中国北方地区肝癌的主要病因,HBV隐匿感染在肝癌发生的作用不容忽视。新生儿期乙肝疫苗接种可降低青壮年PLC发病和HBV感染相关终末期肝病的死亡风险。HBsAg(+)母亲所生儿童,在完成新生儿期乙肝疫苗全程接种后,在青春期至成年期仍是HBV感染的高危人群,10～14岁实施加强免疫对其青春期后的慢性HBV感染具有保护效果,并且是经济有效的,可考虑在HBV感染高流行区应用。
【图文】：

病理学诊断,来源,病例

Ｖ－ＤＮＡ定量检测逡逑明确ＨＢｓＡｇ㈠＆ａｎｔｉ－ＨＢｃ（＋）的ＨＣＣ、ｉＣＣＡ中存在ＨＢＶ隐匿感染的比焚光定量邋ＰＣＲ（邋ｑｕａｎｔｉｔａｔｉｖｅ邋ｒｅａｌ－ｔｉｍｅ邋ＰＣＲ，邋ｑＲＴ－ＰＣＲ）对邋ＨＢｓＡｇ（－）＆ａｎｔｉ－Ｃ、ｉＣＣＡ及肺癌血样进行ＨＢＶ－ＤＮＡ定量检测（试剂购自上海科华，试剂盒说明书），检测下限为ｌ00ＩＵ／ｍｌ。逡逑Ｖ、ＨＣＶ基因型另ｉｊ分析逡逑分析ＨＢＶ基因型对于ＨＣＣ发生的影响，选择就诊号末位数ｇ（＋）＆ａｎｔｉ－ＨＢｃ（＋）＆ａｎｔｉ－ＨＣＶ（－）的ＨＣＣ共５７例，同时选择就诊号末位ＢｓＡｇ（－）＆ａｎｔｉ－ＨＢｃ⑴＆ａｎｔｉ－ＨＣＶ（－）的ＨＣＣ共５４例，分析其基因型的用病毒基因组ＤＮＡ／ＲＮＡ提取试剂盒（购自Ｑｉａｇｅｎ），按照试剂盒说ｐＬ邋血浆中提取邋ＨＢＶ－ＤＮＡ，邋ＰＣＲ邋扩增邋ＨＢＶ邋的邋ＰｒｅＳ－Ｓ邋区（ｎｔ邋２８１５－７０４，考［Ｃｈｅｎ，邋Ｊ．邋Ｓ．邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２００７；邋Ｘｕ，Ｌ．邋ｅｔ邋ａｌ．，邋２０１０］，见表邋２），将邋ＰＣＲ邋反应阳正确的ＰＣＲ产物，送北京诺赛公司测序。当ＨＢＶ－ＤＮＡ滴度过低，导法直接测序时，采用巢式ＰＣＲ进行两轮扩增，将扩增产物连接到Ｔ载体ｅｃｔｏｒ，购自ＴａＫａＲａ），，随后转化大肠杆菌，挑取单克隆鉴定，每个样本

乙肝疫苗接种对于原发性肝癌的保护效果及疫苗接种人群加强免疫的必要性探讨

图２邋ＨＢＶ感染在中国北方地区肝癌中的病因权重逡逑综合以上研究结果，７３％的邋ＨＣＣ邋为邋ＨＢｓＡｇ（＋），１８．２％的邋ＨＣＣ邋为邋ＨＢｓＡｇ（－）＆ａｎｔｉ－逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2018
【分类号】：R186;R735.7

【参考文献】