小于胎龄儿追赶生长特点及重组人生长激素治疗对糖脂代谢的影响及机制的初探

发布时间：2020-06-07 16:34

【摘要】：第一部分小于胎龄儿追赶生长特点及影响因素分析目的研究河北省廊坊地区小于胎龄儿(small for gestational age,SGA)出生后追赶生长的特点以及相关影响因素。方法以2012年1月至2013年1月在河北省廊坊市妇幼保健中心出生的新生儿为研究对象,根据出生体重分为SGA组、适于胎龄儿(appropriate for gestational age,AGA)组、大于胎龄儿(large for gestational age,LGA)组,收集出生时至2岁的随访资料。统计分析SGA出生后追赶生长特点以及相关影响因素。结果研究共纳入 SGA 661 例(8.3%)、AGA 6,571 例(82.5%)和 LGA 729 例(9.2%)。SGA组2岁时矮小的比例为0.9%,与AGA组(0.6%)和LGA组(0.3%)相比无统计学差异。SGA追赶生长主要发生在出生后1年内,出生后6个月时SGA组身长增长速度为36.17±4.79cm/年,显著高于AGA组(35.47±3.98 cm/年)和LGA组(34.51±4.52 cm/年),P均小于0.001;出生后12个月时,SGA组身长增长速度降至17.46±3.53 cm/年,仍高于AGA组(16.94±3.53 cm/年)和LGA组(17.03±3.60 cm/年),P均小于0.001;18个月和24个月时,三组身长增长速度无统计学差异。相关性分析显示,SGA组1岁内身长增长速度与出生体重、出生身长、Apgar评分呈负相关;与胎盘重量呈正相关(r=0.116,P=0.044),而与胎儿胎盘重量比(fetal/placental weight ratio,F/P)比值呈负相关(r=-0.216,P0.001)。结论99.1%(655/661例)SGA儿童在2岁时完成追赶生长,且追赶生长主要发生在出生后1年内。SGA追赶生长受多种因素的影响,包括出生身长、体重及Apgar评分等。SGA追赶生长与胎盘重量呈正相关,而与F/P 比值呈负相关,提示胎盘不适当过重不仅参与SGA的发生,还可能与SGA远期预后相关,具体机制仍需进一步研究探讨。第二部分小于胎龄儿重组人生长激素治疗评价及生长激素激发试验与治疗反应的相关性目的回顾性分析SGA矮小儿童重组人生长激素(recombination human growth hormone,rhGH)治疗效果及对体重的影响,以及生长激素(growth hormone,GH)激发试验与矮小患儿治疗反应之间的相关性。方法回顾性收集2013年1月至2018年5月北京协和医院内分泌科就诊的45例SGA、36 例孤立性生长激素缺乏症(isolated growth hormone deficiency,IGHD)和24例特发性矮小症(idiopathic short stature,ISS)患者临床资料,分析rhGH治疗后身高增长情况以及对体重的影响。根据左旋多巴GH激发试验和胰岛素低血糖GH激发试验结果将患者分为GHD组和非GHD组,分析GH激发试验结果与治疗反应之间的相关性。结果(1)SGA组rhGH治疗前平均年龄为7.6±2.9岁,骨龄为5.0±2.9岁,均低于IGHD组,但与ISS组相比无统计学差异。治疗前SGA组身高标准差比值(standard deviation score,SDS)为-2.7±1.0,与IGHD和ISS相比均无统计学差异。(2)rhGH治疗后三组身高增长速度均较治疗前显著提高,在治疗6个月后三组身高SDS均显著高于治疗前,P均小于0.05。(3)有69例矮小患儿完善GH激发试验,9例SGA中有3例同时合并GHD。GHD组治疗第1年身高增长速度与两种GH激发试验峰值及曲线下面积(area under the curve,AUC)呈负相关,校正性别、年龄、骨龄和体重后,仍与两种激发试验的AUC以及胰岛素低血糖GH激发试验峰值呈负相关,r分别为-0.515、-0.623和-0.623,P分别为0.041、0.009和0.010。而在非GHD组并无此相关性。(4)SGA组rhGH治疗前体重SDS为-1.8±0.9,治疗3个月时增至-1.5±0.9,(P=0.014),治疗6、9和12个月时也均高于治疗前水平,但治疗前后BMI及BMI SDS均无统计学差异。结论SGA患儿rhGH治疗后身高SDS较治疗前显著增加;SGA可同时合并GHD,GH激发试验有助于筛查,并可一定程度预测GHD患儿治疗第1年的治疗效果,但并不能预测非GHD患儿的治疗效果,对于SGA和ISS患儿,有必要寻找GH/IGF-1轴以外可能造成身材矮小的病因。SGA患儿rhGH治疗后随着身高的增加,体重也明显增加,但BMI并无统计学差异,具体生理调控机制及对SGA长期代谢的影响有待进一步研究。第三部分重组人生长激素治疗对小于胎龄儿血清代谢组学和肠道菌群的影响目的研究rhGH治疗对SGA和GHD患儿肠道菌群以及代谢组学的影响,探讨SGA和GHD患儿rhGH治疗后,肠道菌群变化在糖脂代谢调控中的作用。方法本研究为前瞻性观察性研究,纳入12例初治的矮小患儿,包括8例SGA和4例GHD,启始rhGH治疗后每3个月随访1次,随访至rhGH治疗6个月。收集治疗前后身高、体重、实验室检查等临床资料,以及血清标本和粪便标本。应用超高效液相色谱-质谱联用技术进行血清代谢组学分析,应用16sDNA测序技术对肠道菌群进行分析。应用SPSS 22.0软件进行统计学分析。结果(1)SGA和GHD患儿治疗前体重SDS为-2.52(-3.25,-1.53),治疗3个月和6个月时分别为-1.42(-1.86,-0.79)和-1.52(-1.88,-0.85),均显著高于治疗前(P0.01),但BMI SDS与治疗前相比并无显著差异。(2)rhGH治疗3个月时空腹胰岛素、HOMA-IR和HbA1c均较治疗前显著升高,6个月时仍显著高于治疗前,但与3个月时相比无显著性差异。治疗后脂蛋白(a)显著升高,游离脂肪酸(free fatty acid,FFA)呈增加趋势,治疗6个月时HDL-C显著低于治疗前;治疗前后TC、TG和LDL-C无统计学差异。(3)rhGH治疗3个月时血清代谢组与治疗前相比并无显著性差异,治疗6个月时,脯氨酰基-羟脯氨酸和异亮氨酸-羟脯氨酸等5种二肽类代谢物较治疗前显著升高,而前列腺素D2、8-异前列腺素E1等7种脂肪酰基类代谢物显著降低,此外 Estradiol-17alpha3-D-glucuronoside 等 14 种代谢物质也显著降低。(4)rhGH治疗前后SGA和GHD患儿肠道菌群门(Phylum)水平均主要由p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria 和 p_Actinobacteria 构成,治疗前Firmicutes/Bacteroidetes 比值为1.51,治疗3个月时为1.40,治疗6个月时降为1.28。治疗前后A1pha多样性指数无显著性差异,但治疗6个月时Beta多样性指数较治疗前显著下降(P0.001)。组间差异物种分析T-test结果显示,rhGH治疗6个月时较治疗前有显著变化的菌属共52个,其中p_Firmicutes有24个,p_Bacteroidetes 有 3 个,p_Proteobacteria 有12个,p_Actinobacteria 有 9 个。LEfSe结果显示,rhGH治疗6个月后,g_Hungatella等10个OTUs显著增加,g_Blautia和g_Anaerostipes等40个OTUs显著减少。(5)rhGH治疗后p_Firmicutes中的g Blautia进行性下降,治疗前平均比例为6.8%,rhGH治疗3个月时为5.6%,6个月时降至3.2%。Spearman相关分析示,HbA1c和 FFA 的变化与g_Blautia的变化呈负相关(r=-0.928,P=0.008;r=-0.943,P=0.005),校正IGF-1的差异后,FFA的变化仍与g_Blauti 的变化呈负相关(r=-0.892,P=0.042)。结论SGA和GHD矮小患儿rhGH治疗后糖脂蛋白质代谢均出现明显变化,多种脂类或脂类样代谢物质显著降低,其中包括前列腺素D2、8-异前列腺素E1在内的多种花生四烯酸代谢产物,而脯氨酰-羟脯氨酸和异亮氨酰-羟脯氨酸等5种二肽类代谢物质显著升高。rhGH治疗6个月后肠道菌群A1pha多样性指数较治疗前无明显变化,但Beta多样性指数显著下降,变化的肠道菌群主要来自p_Firmicutes、p_Bacteroidetes、p_Proteobacteria 和 p_Actinobacteria。rhGH 治疗后FFA的变化与g_Blautia的变化呈负相关。
【图文】：

身长,增长速度,出生后

中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文逡逑ＳＧＡ组２岁时平均身长仍低于ＬＧＡ组（尸＜０．００１邋），但学差异。（结果见表１－１所示）逡逑童身长追赶生长特点逡逑出生后２年内身长追赶生长主要出现在１岁以内，６个月１６±４．７９ｃｍ／年，显著高于邋ＡＧＡ邋组（３５．４７邋土邋３．９８0１１／年）和０／年），Ｐ均小于０．００１。出生后１２个月时，ＳＧＡ组身长３ｃｍ／年，仍显著高于邋ＡＧＡ邋组（１６．９４±３．５３ｃｍ／年）和邋ＬＧ／年），尸均小于０．００１。１８个月和２４个月时，ＳＧＡ组身ＬＧＡ组相比均无显著性差异。（结果见图卜１）逡逑

流程图,流程,身体成分,糖化血红蛋白

中国医学科学院北京协和医学院博士研究生学位论文逡逑调查：饮食调查问卷、运动调查问卷。逡逑测量：身高、体重、ＢＭＩ、腰围、上下部量、指间距上患儿测身体成分。逡逑室检查：ＧＨ激发试验、ＩＧＦ－１、甲状腺功能、肝肾功能（ｆａｓｔｉｎｇ邋ｉｎｓｕｌｉｎ，邋ＦＩＮＳ）、糖化血红蛋白（ｇｌｙｃｏｓｙｌａｔｅｄ邋ｈｅ型半脱氛酸（ｈｏｍｏｃｙｓｔｅｉｎｅ，，邋ＨＣＹ）、血常规等。逡逑学检查：骨龄、鞍区核磁共振等。逡逑收集：血清标本、粪便标本。逡逑矮小边儿筛选逡逑
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R174

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