孕期尿液中二苯甲酮水平与孕期增重、出生结局及儿童早期生长发育的关联研究

发布时间：2020-08-08 23:37

【摘要】：二苯甲酮(Benzophenones,BPs)作为紫外线吸收剂常被应用于防晒霜、化妆品及护肤品等个人护理品中。BPs可以通过皮肤、消化道及呼吸道等途径进入人体。现有研究表明,BPs属于环境内分泌干扰物(Endocrine disrupting chemicals,EDCs),可干扰内分泌系统稳态,从而对生殖系统、神经系统及生长发育等产生影响。妊娠期妇女作为敏感人群,更容易受到BPs等环境有害物质如的影响。此外,BPs可在孕妇尿液、血液、母乳、羊水及胎盘等生物样本中检出,提示BPs可能穿过胎盘屏障,进而影响胎儿的生长发育。生命早期所经历的不利因素可影响胚胎的生长发育,甚至该不良影响可持续终生。目前,仅少数流行病学研究探索了孕期BPs暴露水平与母婴健康如出生结局以及儿童早期生长发育之间的关联,且研究结果尚不一致。现有研究仅采用孕期单一时点尿液来评估暴露与结局的关联,鉴于BPs在体内的半衰期较短,单一时间点的暴露评估可能仅反映近期暴露水平,故收集多时点样本可评估BPs在整个孕期的暴露水平,从而更好地阐明孕期BPs暴露与母婴健康的关联。本研究依托于大型前瞻性出生队列,采用超高效液相色谱-串联质谱仪检测孕妇孕早、中及晚期尿液中BPs的水平,评估孕期BPs暴露与孕期增重、出生结局(出生孕周、新生儿出生体重和身长及旁氏指数(Ponderal Index,PI))及儿童早期生长发育(体重和身高z评分及PI)之间的关联,并探讨孕期BPs暴露的关键期。本研究将为BPs对母婴健康的影响提供流行病学证据。第一部分孕早、中、晚期尿二苯甲酮水平与孕期增重的关联研究目的:探索孕妇孕早、中、晚期尿BPs水平与孕期增重的关联。方法:本研究基于大型前瞻性出生队列,选取2014?2015期间在武汉市妇女儿童医疗保健中心招募的847名孕妇,收集孕妇孕早(13.0±1.1周)、中(23.6±3.2周)、晚期(35.9±3.4周)的尿液,采用超高效液相色谱-串联质谱仪(Ultra performance liquid chromatography-tandem mass spectrometry)检测尿液中2,4-二羟基-二苯甲酮(2,4-dihydroxybenzophenone,BP-1),2-羟基-4-甲氧基-二苯甲酮(2-hydroxy-4-methoxybenzophenone,BP-3)及4-羟基-二苯甲酮(4-hydroxybenzophenone,4-OH-BP)的浓度。同时,通过孕妇孕前体重(kg)与产前体重(kg)计算孕期增重(kg),并通过孕期增重及新生儿出生体重的差值计算孕期净增重(kg)。采用广义估计方程(Generalized Estimating Equations,GEEs)评估妊娠三期尿BPs水平与孕期增重及净增重的关联,并探索暴露的关键期。结果:孕早、中、晚三期尿比重校正后BP-1,BP-3及4-OH-BP浓度范围分别为0.20 0.33 ng/mL,0.44 0.72 ng/mL与0.15 0.17 ng/mL。BPs之间的相关系数范围为0.19-0.76,且均有统计学意义(p0.01)。孕期尿中BP-1,BP-3及4-OH-BP浓度的ICCs范围分别为0.55?0.63,0.49?0.58与0.43?0.51。在总人群中,孕早期尿4-OH-BP水平与孕期增重呈正相关(β=0.24,95%CI:0.01,0.47)。按胎儿性别分层后,在怀男婴的孕妇中,孕早期尿4-OH-BP水平仍然与孕期增重呈正相关(β=0.36,95%CI:0.04,0.68)。此外,孕早期尿4-OH-BP(β=0.25,95%CI:0.02,0.48)及BP Sum(β=0.20,95%CI:0.03,0.38)的水平同样与孕期净增重有关,且该关联在怀男婴的孕妇中更明显。结论:孕早期BPs暴露水平与孕期增重呈正相关,且该关联在怀男婴的孕妇中更明显。第二部分孕早、中、晚期尿二苯甲酮水平与出生结局的关联研究目的:研究孕早、中、晚期尿BPs水平对出生结局(新生儿出生体重和身长、出生孕周及PI)的影响,并探究孕期BPs暴露的关键窗口期。方法:研究人群同第一部分,使用UPLC-MS/MS检测尿液中BPs浓度。新生儿的出生体重、身长及孕周从武汉市妇幼保健院病历系统中获取。PI由出生体重与身长计算得出。使用GEEs模型评估妊娠三期BPs水平分别与新生儿出生体重和身长、PI及出生孕周的关联。结果:新生儿平均体重为3318.1±409.9 kg,身长为50.2±1.5 cm,PI为26.1±2.1 kg/m~3,孕周为39.4±1.2周。在总人群中,孕早期尿BP-1和4-OH-BP水平每增加一个自然对数转换单位,出生身长分别降低0.06cm(95%CI:-0.11,-0.01)和0.08 cm(95%CI:-0.15,-0.01),但未观察到BPs浓度与出生体重的关联。性别分层后,男婴中孕早期BP-1与出生身长呈负相关;女婴中,孕晚期尿BP-1和BP-3水平分别与出生体重(β=-27.99 g,95%CI:-50.66,-5.31和-19.75 g,95%CI:-37.31,-2.19)和身长(β=-0.08 cm,95%CI:-0.17,0.00和-0.08 cm,95%CI:-0.15,-0.02)负相关,此外,交互效应分析发现孕晚期BP-3水平与新生儿性别有交互作用(P_(interaction)=0.04)。结论:孕早期和晚期尿液BPs水平与新生儿出生体重和身长存在显著的负相关,且在女婴中表现更为明显。第三部分孕早、中、晚期尿二苯甲酮水平与儿童早期生长发育的关联研究目的:探究孕早、中、晚期尿BPs水平与儿童早期生长发育的关联研究。方法:本部分对第二部分的研究对象进行随访,收集儿童早期(1个月、6个月、1岁及2岁)的体重(kg)和身高(cm)数据,并利用世界卫生组织发布的儿童生长标准计算体重与身高的z评分。PI的计算同第二部分。采用GEEs及混合效应模型评估尿BPs浓度与儿童早期体重和身高z评分及PI的关系。结果:儿童早期(1个月、6个月、1岁及2岁)的体重及身高z评分及其PI的范围分别为0.1?0.7及0.2?0.5及18.4?27.3 kg/m~3。总人群中,孕期4-OH-BP平均暴露水平与1个月儿童身高z评分负相关(β=-0.07,95%CI:-0.13,0.01)。各孕期BPs暴露与生长发育的关联中,孕早期尿BP-1浓度与6个月儿童体重z评分呈负相关(β=-0.04,95%CI:-0.07,0.00);孕中期尿4-OH-BP浓度与1个月儿童身高z评分(β=-0.05,95%CI:-0.10,0.00)及6个月儿童体重z评分(β=-0.06,95%CI:-0.11,-0.01)均呈负相关,部分负相关在男孩中更为明显。此外,孕中期尿4-OH-BP浓度与1岁儿童PI呈负相关(β=-0.13,95%CI:-0.24,0.01)。结论:母亲孕期尿液BPs水平与儿童早期体重与身长z评分以及PI的降低有关,表明孕期BPs暴露可能对婴幼儿的生长发育造成不良影响。
【学位授予单位】：华中科技大学
【学位级别】：博士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R17
【图文】：

技术路线图,孕妇,尿液,尿比重

料与方法究人群研究依托于一项大型前瞻性出生队列研究，于 2014 年 3 月至 201市妇幼保健院进行招募。本次研究纳入标准如下：（1）单胎妊娠且（经本院 B 超确诊）；（2）长期居住于武汉市；（3）愿意在武汉，并捐献尿液样本。本研究中共 856 名孕妇提供了孕早（13.0 ± 1..6 ± 3.2 周）及晚期（5.9 ± 3.4 周）三个时间的尿液样本。在排除三期缺失（n=5）及尿比重等于 1（n=4）的孕妇后，最终 847 名孕妇被纳本次研究与总队列中的人群特征基本相似，无明显选择性偏倚。所的孕妇均签署了知情同意书，本研究方案通过了华中科技大学同济市儿童医院医院伦理委员会的许可。术路线

二苯甲酮

BP-3 在紫外线和人造光源下相对稳定[10, 11]。相对于 BP-3，BP-1 有着较低的辛醇-水分配系数（logKow = 3.15），此外，BP-1 容易光降解，紫外线照射 24小时后完全降解[10]。2 二苯甲酮的毒物代谢动力学被机体吸收的 BP-3 可以被代谢为其它类型 BPs，如，BP-1、2,2’-二羟基-4’-甲氧基-二苯甲酮（BP-8）、2,3,4-三羟基二苯甲酮（THB）[12-15]。BP-1 的形成是通过 BP-3 的环 A 去甲基化而形成，THB 可以由 BP-1 在环 A 上氧化而形成，而BP-8 的形成则是通过 BP-3 的环 B 氧化，2,5 二羟基-3 甲氧基-二苯甲酮的形成是由 BP-3 的环 A 氧化而形成，它们的代谢关系见图 1。动物实验显示，大鼠或小猪可以通过口服、静脉及局部皮肤吸收 BP-3[15-18]。雄性大鼠灌胃 BP-3，5min 后即可以在血浆中检测出 BP-3、BP-1 及 2,2’-二羟基-4’-甲氧基-二苯甲酮（BP-8）[15]，在所有 BP-3 的代谢产物中，BP-1 在大鼠中的检出最高[16]，同时结果显示 BP-3 的生物半衰期为 0.71h[17]。小猪皮肤擦拭含有 BP-3

【参考文献】