亚油酸和α-亚麻酸的摄入比例对体内炎症因子及高度不饱和脂肪酸合成通路的影响

发布时间：2020-10-29 07:03

　　 炎症反应及其产生的炎症因子是心血管疾病等慢性病的重要诱因。2012年我国居民慢性病死亡率为533/10万,占总死亡人数的86.6%,而不合理的膳食结构是主要危险因素。因此,通过膳食因素调节体内炎症因子对慢性疾病的一级预防十分重要。作为膳食中最主要的多不饱和脂肪酸,越来越多的研究关注于亚油酸(C18:2 n-6,LA)和α-亚麻酸(C18:3 n-3,ALA)在炎症反应中的作用。由于在体内,LA和ALA共享同一代谢通路,彼此之间存在竞争,因此膳食中LA和ALA的比例十分重要。然而,关于LA和ALA的比例对炎症因子的影响,现有研究结果并不统一,有些甚至互相矛盾,无法得出一致的结论。因此,本论文首先通过系统评价和meta分析分别研究了ALA和LA对人体内多种炎症因子浓度的影响,然后从试验人群和试验设计的相关因素入手,分析了可能造成不同研究间结果不一致的原因。其次,在健康小鼠中研究了Fads2基因型和LA/ALA摄入比例对高度不饱和脂肪酸(HUFA)合成通路和促炎细胞因子基因表达的影响。最后,研究了LA/ALA摄入比例在不同炎症反应强度下对促炎细胞因子的作用,并探讨其可能作用机理。主要研究结果如下:首先,综合ALA对体内炎症因子影响的人体随机对照试验结果并进行meta分析,共纳入31项研究,涉及来自5大洲13个国家的3032人。结果表明,提高膳食中ALA的摄入量(在1-14g/日范围内)对血液中细胞因子(肿瘤坏死因子、白介素-6、脂联素和单核细胞趋化蛋白-1)、急性期蛋白(C-反应蛋白、纤维蛋白原、纤溶酶原激活剂抑制物-1的活性及抗原和血浆淀粉样蛋白A)和黏附分子(可溶性细胞间黏附分子-1、血管细胞黏附分子-1和E-选择凝集素)共11种炎症因子的浓度或活性均没有显著影响。但是亚组分析结果显示,在年龄较大(50)或非健康人群中,提高ALA摄入能显著降低纤维蛋白原浓度。此外,meta回归分析发现,ALA对CRP的作用可能受到血液中CRP初始浓度的影响,在初始浓度较高的人群中,ALA对降低CRP浓度有一定的促进作用。上述分析表明,尽管总体看来ALA的摄入对体内炎症因子水平没有显著影响,但是在体内炎症反应程度较高的人群中,ALA可能会起到降低CRP和纤维蛋白原的作用。其次,以现有人体随机对照试验为基础,研究提高LA摄入量对体内炎症因子的影响,共纳入73篇文献,涉及6大洲22个国家的4209人。结果表明,与18碳及以下长度的脂肪酸相比,LA并不能对血液中细胞因子、急性期蛋白和黏附分子共11种炎症因子产生显著影响。但亚组分析和meta回归分析结果均表明,当LA摄入量提升幅度较高时(12g/日),LA会升高血液中CRP的浓度。与EPA和DHA等长链n-3脂肪酸相比,提高LA摄入量能提高CRP的程度,而且在年龄超过50岁或者非健康人群中效果更显著,这与前一章中的结果吻合。除此之外,LA对其它炎症因子没有显著影响。与共轭亚油酸相比,LA对体内炎症因子的浓度没有显著影响。上述结果说明提高LA的摄入量基本不会对炎症因子产生显著影响,但是在LA摄入量提高幅度较大时,降低LA摄入会起到降低CRP浓度的作用。再次,由于Fads2是LA和ALA合成HUFA的限速步骤,以Fads2基因表达仅为正常小鼠一半的杂合基因小鼠(HET)为模型,研究了Fads2基因型在不同LA/ALA摄入比例(1:1、7:1和44:1)的膳食中对HUFA合成通路和炎症因子的影响。当摄入比例较高时(44:1),合成通路中四种基因Fads2、Fads1、Elovl5和Elovl2的表达全部上升,组织中ARA的含量也大幅提高,同时EPA和DHA等n-3脂肪酸急剧下降。而在HET小鼠中,Fads1的基因表达补偿性地上升,导致了C20:3 n-6的含量下降,这也解释了HET和野生型小鼠肝脏中ARA的含量仅有微小差异的原因。总体而言,LA/ALA的摄入比例对HUFA合成通路的影响程度显著高于Fads2基因型。但是,在健康状态下(没有炎症刺激)LA/ALA或Fads2基因型均不会影响大脑和肝脏中促炎细胞因子的基因表达。最后,我们通过脂多糖(LPS)诱导的小鼠炎症模型,研究了膳食中LA/ALA摄入比例在不同炎症反应强度下对炎症因子的影响,并探讨其可能作用机理。小鼠饲喂三组LA/ALA比例分别为1:1、7:1和44:1的饲料3个月后,接受不同浓度(0、5和50μg/kg体重)LPS的腹腔注射,结果表明,在LPS注射组中,肝脏磷脂中的ARA比例与前列腺素E2(PGE2)呈高度正相关,在5μg/kg和50μg/kg剂量组的相关系数分别为0.731和0.510;而大脑中PGE2的含量则不受LA/ALA摄入比变化的影响。白介素(Il)1b、Il6、肿瘤坏死因子(Tnf)和环氧合酶-2的基因表达量随LPS注射浓度增加而增加。在50μg/kg剂量组中,较低LA/ALA(1:1)膳食能显著降低肝脏中Il1b和Il6的mRNA表达,同时也能降低大脑皮质和海马体中Tnf的基因表达。此外,只有高剂量LPS注射组的小鼠肝脏中,PGE2的含量与Il6(r=0.417)和Tnf(r=0.421)的基因表达呈显著正相关。这些数据表明,在机体存在一定程度炎症反应的条件下,LA/ALA摄入比例为1:1时能抑制ARA合成的PGE2含量并降低细胞因子的基因表达。否则,PGE2和促炎细胞因子可能存在正向相互作用,从而加剧或延长炎症反应,增加慢性疾病的患病风险。综上所述,当体内存在一定程度炎症反应时,通过提高ALA或者大幅度降低LA的摄入量从而降低LA/ALA的摄入比例,可以降低体内炎症因子的水平,其机理可能是通过抑制脂肪酸及其衍生物和促炎细胞因子之间的相互作用。但在健康人群(体内炎症程度较低或处于正常水平)中,ALA和LA对炎症因子几乎没有影响。本论文为合理调整脂肪摄入结构,以及公共营养卫生政策的制定提供理论依据,对进一步阐明功能性脂肪酸对炎症反应的影响及作用机理具有重大意义。
【学位单位】：江南大学
【学位级别】：博士
【学位年份】：2018
【中图分类】：R151
【部分图文】：

第一章 绪论第一章 绪论1.1 炎症以及炎症因子炎症是机体抵抗感染以及其他损伤的自主防御机制。它能够消灭病原、修复组织，同时帮助维持体内稳态。典型的炎症表现有红、肿、热、痛以及功能丧失，这一过程涉及到多种类型的细胞及由其产生的大量化学介质。当机体受到病原感染或其他触发机制（如组织损伤）时，大量血液及白细胞流向炎症始发地。一系列的细胞通路被激活，包括 Toll 样受体、转录因子 NFκB 和炎性小体的形成并释放多种促炎细胞因子。这一过程还涉及到局部血管系统、免疫系统及各种不同类型的细胞共同参与的一系列生化反应[1–3]。

第一章 绪论LOVL-2 基因表达）完成，它特异性催化 20 碳及以上的 PUFA（延长酶-5 则更多地于 18 碳的 PUFA）。直到 Δ-6 去饱和酶的第二次催化脱氢，这些反应均在细胞的网完成。而 DPA n-6 和 DHA合成的最后一步 β-氧化则需要转移到过氧化物酶体中[48]。最近的研究表明，在没有 Δ-6 去饱和酶活性的 MCF-7 细胞中，Δ-4 去饱和由 FADS2 基因表达）也能催化由 C22:4 n-6 和 C22:5 n-3 直接分别合成 DPA n-6 HA[49]。

人们发 HUFA 合成通路中的关键基因上的单核苷酸多态性（SNP）与体内PUFA 的含量有极强的关联。目前已经发现了三种 FADS 基因（FADS1-3），它们形成的基因簇位于人类 11 号染色体上（11q12-13.1），长度不到 100kb。FADS2 与 FADS1以“头对头”而和 FADS3 以“脚对脚”的方式排列（图 1-3）。FADS3 基因与 FADS2 和FADS1 分别有 62%和 52%的相似度，但是目前关于它的报道极少，而且没有证据表明它参与了 HUFA体内合成的去饱和过程。2006 年，Schaeffer 等最先报道了 FADS1 和 2基因簇上的常见遗传变异及他们之间的重组单倍体与血浆磷脂中 PUFA 组成有极强的关联[62]。与主要等位基因相比，SNP中的次要等位基因携带者血液中的 LA，C20:2 n-6、双高 γ-亚麻酸（C20:3 n-6，DGLA）和 ALA 升高，同时 ARA、C22:4 n-6、EPA 和DPA n-3 的含量降低。此后，其它研究发现了更多的 SNP 与体内 PUFA 含量的关联（综述于[63]）。此外，越来越多的研究聚焦在 FADS 基因簇上的 SNP 与临床病症的关联上，例如对血脂[64–66]、炎症因子[67]、心智能力[68]、心血管疾病[69–71]、哮喘[72]和二型糖尿病[73]等的影响。这些结果表明，遗传变异因素能通过改变 n-6 和 n-3 脂肪酸的合成效率从而在慢性疾病的产生和发展过程中扮演一定的角色。因此个性化营养，或精准营养，在疾病预防和提升人民健康水平方面会发挥重大的作用[74]。

本文编号：2860557