Nrf2在生命早期无机砷暴露增强小鼠肝脏肿瘤易感性中的作用及机制
发布时间：2021-04-09 03:56
目的:砷是一种已知的环境毒物和人类致癌物,长期砷暴露可导致肺癌、皮肤癌、肝癌、膀胱癌、肾癌和前列腺癌的发生风险升高或死亡率升高。由于种属差异,砷致癌的动物模型始终未能完善建立。流行病学证据显示,生命早期无机砷暴露可导致生命晚期癌症的高发和死亡率升高,但机制尚不清楚。CNC-bZIP家族的成员转录因子E2相关因子2（Nuclear factor erythroid-2 related factor 2,Nrf2）是调控抗氧化防御体系的重要上游转录因子,在癌症中具有防癌和促癌的双重作用。目前Nrf2在生命早期无机砷暴露导致晚期癌症易感性升高的作用机制尚属空白,因此本研究旨在探讨生命早期环境相关剂量无机砷暴露在增强生命晚期肝癌易感性的过程中,Nrf2的变化特征与作用,为砷的致癌机制研究提供基础资料。据此,本研究第一部分应用野生型C57BL/6小鼠建立生命早期饮水型砷暴露-二乙基亚硝胺（Diethylnitrosamine,DEN）致肝癌的小鼠模型,探讨生命早期无机砷暴露-DEN处理对小鼠晚期肝癌易感性的影响,同时探讨Nrf2在生命早期环境相关剂量无机砷暴露在增强生命晚期肝癌易感性的过程中的变...
【文章来源】：中国医科大学辽宁省
【文章页数】：114 页
【学位级别】：博士
【图文】：
生命早期砷暴露C57BL/6小鼠模型
中国医科大学博士学位论文203实验结果3.1生命早期无机砷暴露对仔鼠基础生理指标的影响3.1.1生命早期无机砷暴露对4周龄仔鼠体重、脏器系数和血糖无影响为探索生命早期无机砷暴露对仔鼠生长发育的影响，对4周龄仔鼠体重、脏器系数和血糖水平进行监测，由图3.1可见，生命早期无机砷暴露对4周龄断乳期子代雄性小鼠体重、血糖和脏器系数均无显著影响。图3.1生命早期无机砷暴露对4周龄仔鼠基础生理指标的影响A：4周龄雄性仔鼠体重、心脏及肝脏脏器系数，B：空腹血糖水平，C：肾脏、脾脏及肺脏脏器系数，D：自由饮食血糖水平。数据以X——±SD表示，n=3-8。3.1.2生命早期无机砷暴露对8周龄雄性仔鼠体重、脏器系数和血糖的影响进一步对8周龄仔鼠体重、脏器系数和血糖水平进行监测，由图3.2可见，生命早期无机砷暴露导致8周龄雄性仔鼠体重升高（P<0.05），但对脏器系数和血糖
中国医科大学博士学位论文21没有显著影响（图3.2A-D）。图3.2生命早期无机砷暴露对8周龄仔鼠仔鼠基础生理指标的影响A：8周龄雄性仔鼠体重、心脏及肝脏脏器系数，B：空腹血糖水平，C：肾脏、脾脏及肺脏脏器系数，D：自由饮食血糖水平。*P<0.05，与对照组相比；数据以X——±SD表示，n=5-9。3.2生命早期无机砷暴露加重DEN所致小鼠生命晚期肝脏肿瘤为了检测生命早期无机砷暴露是否会影响小鼠晚期肿瘤易感性，本课题应用了生命早期无机砷暴露联合DEN暴露诱导小鼠肝肿瘤，研究对象均为雄性仔鼠。如图3.3所示，对40周龄仔鼠进行肿瘤负荷评价，单独DEN处理可诱导小鼠肝肿瘤的发生；与单独DEN处理组相比，生命早期无机砷暴露联合DEN处理组40周龄仔鼠肝脏肿瘤发生率无显著变化，但肿瘤体积大，且肝脏肿瘤负荷、肿瘤指数与生命早期无机砷暴露水平存在剂量效应关系（P<0.05）（图3.3A-C）。免疫组化染色结果显示，生命早期无机砷暴露联合DEN处理组（DEN+0.5ppmAs和DEN+5ppmAs）小鼠肝脏中增殖细胞核抗原（Proliferatingcellnuclearantigen，PCNA）阳性细胞数高于DEN单独处理组（图3.3C）。上述结果表明，生命早期砷暴露仔鼠在接受
本文编号：3126867
【文章来源】：中国医科大学辽宁省
【文章页数】：114 页
【学位级别】：博士
【图文】：
生命早期砷暴露C57BL/6小鼠模型
中国医科大学博士学位论文203实验结果3.1生命早期无机砷暴露对仔鼠基础生理指标的影响3.1.1生命早期无机砷暴露对4周龄仔鼠体重、脏器系数和血糖无影响为探索生命早期无机砷暴露对仔鼠生长发育的影响，对4周龄仔鼠体重、脏器系数和血糖水平进行监测，由图3.1可见，生命早期无机砷暴露对4周龄断乳期子代雄性小鼠体重、血糖和脏器系数均无显著影响。图3.1生命早期无机砷暴露对4周龄仔鼠基础生理指标的影响A：4周龄雄性仔鼠体重、心脏及肝脏脏器系数，B：空腹血糖水平，C：肾脏、脾脏及肺脏脏器系数，D：自由饮食血糖水平。数据以X——±SD表示，n=3-8。3.1.2生命早期无机砷暴露对8周龄雄性仔鼠体重、脏器系数和血糖的影响进一步对8周龄仔鼠体重、脏器系数和血糖水平进行监测，由图3.2可见，生命早期无机砷暴露导致8周龄雄性仔鼠体重升高（P<0.05），但对脏器系数和血糖
中国医科大学博士学位论文21没有显著影响（图3.2A-D）。图3.2生命早期无机砷暴露对8周龄仔鼠仔鼠基础生理指标的影响A：8周龄雄性仔鼠体重、心脏及肝脏脏器系数，B：空腹血糖水平，C：肾脏、脾脏及肺脏脏器系数，D：自由饮食血糖水平。*P<0.05，与对照组相比；数据以X——±SD表示，n=5-9。3.2生命早期无机砷暴露加重DEN所致小鼠生命晚期肝脏肿瘤为了检测生命早期无机砷暴露是否会影响小鼠晚期肿瘤易感性，本课题应用了生命早期无机砷暴露联合DEN暴露诱导小鼠肝肿瘤，研究对象均为雄性仔鼠。如图3.3所示，对40周龄仔鼠进行肿瘤负荷评价，单独DEN处理可诱导小鼠肝肿瘤的发生；与单独DEN处理组相比，生命早期无机砷暴露联合DEN处理组40周龄仔鼠肝脏肿瘤发生率无显著变化，但肿瘤体积大，且肝脏肿瘤负荷、肿瘤指数与生命早期无机砷暴露水平存在剂量效应关系（P<0.05）（图3.3A-C）。免疫组化染色结果显示，生命早期无机砷暴露联合DEN处理组（DEN+0.5ppmAs和DEN+5ppmAs）小鼠肝脏中增殖细胞核抗原（Proliferatingcellnuclearantigen，PCNA）阳性细胞数高于DEN单独处理组（图3.3C）。上述结果表明，生命早期砷暴露仔鼠在接受
本文编号：3126867
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