可生物降解长效避孕注射埋植剂的研究

发布时间：2017-04-24 12:11

  本文关键词：可生物降解长效避孕注射埋植剂的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：目的:本项目拟对可生物降解的长效避孕可注射埋植剂开展研究。以具有良好安全性及有效性的左炔诺孕酮(Levonorgestrel,LNG)为模型药物,以具有良好生物相容性和生物降解性的聚酯为骨架材料,通过热熔挤出技术(Hot-melt extrusion technique,HME)来制备长效避孕埋植剂。通过处方前研究、处方和工艺的筛选和优化、大鼠体内的药动学评价以及制剂的稳定性研究,最终期望达到以下目的:克服普通埋植剂生产工艺复杂、需要手术植入或取出以及在体内不能生物降解的缺点,以期研发出能在体内达到6个月以上有效避孕时间的埋植剂,提高患者顺应性,更好地满足临床应用的要求。方法:(1)埋植剂处方前研究:采用单因素考察,采用差示扫描量热法(differential scanning calorimetry,DSC)测定聚合物的玻璃转化温度(glass transition temperature,Tg),热重分析(Thermogravimetric Analysis,TG或TGA),测定聚合物的热稳定性,X射线衍射(X-ray diffraction,XRD)测定LNG晶型变化,为处方和工艺研究提供依据。同时,以粉末过筛率为考察指标,确定聚酯材料冷冻研磨粉碎的条件;(2)采用HME制备LNG埋植剂:分别对LNG的粒径、载药量、聚酯材料的规格以及挤出温度和螺杆转速进行了考察,以埋值剂成型性、表面光滑程度、含量、内部结构以及体外加速和长期释放评价制剂质量,优选出较佳的处方、工艺。(3)LNG埋植剂体内药动学研究:采用残余量法考察埋植剂初期释放,以初步筛选处方;采用LC-MS-MS法测定埋值剂在大鼠体内LNG血药浓度,考察该制剂在体内的释放行为。(4)对优选的LNG埋植剂处方进行初步的稳定性考察。在加速考察条件(30℃RH 65%和40℃RH75%)和长期考察条件(25℃RH60%)下对优选处方进行了为期3个月的稳定性研究。(5)lng-plga埋植剂与微球的比较研究:分别从处方工艺、体外释放以及体内药动学比较两种可生物降解的长效制剂的优缺点。结果:(1)dsc与tga结果显示,所选用的聚酯材料(plga85157e、plga504a、pladl7e)的tg为50℃左右,热分解温度分别为160℃,155℃和165℃。xrd结果显示部分lng经hme后与聚合物形成了共融物。选定以“液氮冷冻15min,30hz研磨3min”为聚酯材料的粉碎条件,粉碎后的聚合物过60目筛网得率为80.5%,可用于下一步的热熔挤出工艺。(2)经处方工艺筛选,选择平均粒径为10.1μm的lng为原料药,载药量为50%,hme挤出温度为130℃,螺杆转速为30rpm,能得到质量较好的埋植剂。(3)残余量结果显示,以三种聚合物(plga85157e、plga504a、pladl7e)为载体制备的载药量为50%lng埋植剂,三个月的释放量分别为27.34%、50.38%和29.12%。lc-ms-ms法测得的药时曲线结果表明,采用plga85157e制备的埋植剂,其血药浓度平稳(cmax为1.05ng/ml,cmin为0.14ng/ml),持续时间长(可达420d),为最优处方。埋植剂在大鼠体内6个月内且能保持一定形态,易于取出。(4)埋植剂初步稳定性考察条件下结果显示,加速和长期考察条件下,埋植剂的含量和有关物质符合要求。40℃rh75%条件下,体外释放有所加快。(5)采用hme方法制备的lng埋植剂,相比采用(o/w型)乳化-液中干燥法制备的lng微球,其处方工艺更为简单可控,无有机试剂残留问题,埋植剂致密性高,比表面积小,无明显突释现象,且释放时间更持久、平稳。结论:本研究采用hme制备了载药量为50%的可生物降解lng埋植剂,进行了处方前研究、处方工艺的优化和评价及大鼠体内药动学研究,证实该可生物降解的长效lng埋植剂能在大鼠体内达到1年以上的时间的平稳释放,这为进一步开发该类长效避孕制剂建立了良好的基础。
【关键词】：可生物降解 埋植剂 左炔诺孕酮 微球 热熔挤出 避孕
【学位授予单位】：广西中医药大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R169.41
【目录】：

• 中文摘要3-6
• ABSTRACT6-12
• 引言12-17
• 1 皮下避孕埋植剂的研究现状12-15
• 2 热熔挤出技术的介绍15-16
• 3 本课题的研究内容和意义16-17
• 第一章 左炔诺孕酮注射埋植剂处方前研究17-31
• 1 仪器与试药17
• 1.1 仪器17
• 1.2 试药17
• 2 方法与结果17-29
• 2.1 LNG埋植剂含量测定方法学考察17-20
• 2.2 LNG埋植剂体外释放方法学考察20-23
• 2.3 聚合物粉粹工艺考察23-26
• 2.4 原辅料的性质考察26-29
• 3 讨论29-30
• 4 本章小结30-31
• 第二章 左炔诺孕酮注射埋植剂的处方工艺及体外释放研究31-46
• 1 仪器与试药31-32
• 1.1 仪器31
• 1.2 试药31-32
• 2 方法与结果32-43
• 2.1 埋植剂的制备工艺32
• 2.2 埋植剂体外释放的方法32
• 2.3 埋植剂处方筛选32-40
• 2.4 埋植剂制备工艺筛选40-43
• 3 讨论43-45
• 4 本章小结45-46
• 第三章 左炔诺孕酮注射埋植剂大鼠体内药动学研究46-54
• 1 仪器、试药与动物46
• 1.1 仪器46
• 1.2 试药46
• 1.3 动物46
• 2 方法与结果46-52
• 2.1 体内残余量法46-48
• 2.2 LC-MS-MS法48-52
• 3 讨论52-53
• 4 本章小结53-54
• 第四章 左炔诺孕酮注射埋植剂的稳定性考察54-60
• 1 仪器与试药54
• 1.1 仪器54
• 1.2 试药54
• 2 方法与结果54-58
• 2.1 含量变化的考察54-55
• 2.2 有关物质考察55-57
• 2.3 体外释放考察57-58
• 3 讨论58-59
• 4 本章小结59-60
• 第五章 左炔诺孕酮注射埋植剂与注射微球的比较研究60-65
• 1 LNG埋植剂与注射微球制备方法的比较研究60-61
• 2 LNG埋植剂与注射微球体外释放的比较61-62
• 3 LNG埋植剂与注射微球大鼠体内药动学的比较62-63
• 4 讨论63-64
• 5 本章小结64-65
• 结语与展望65-67
• 参考文献67-70
• 综述 热熔挤出技术在缓控释给药系统中的应用进展70-89
• 参考文献85-89
• 致谢89-90
• 个人简介及攻读学位期间获得的科研成果90

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本文编号：324182