芳香烃受体介导NLRP3炎症小体信号通路在苯致造血损伤中的作用机制研究及逆转对策
发布时间：2021-07-03 13:17
研究目的苯（C6H6）作为芳香烃毒物,既是油漆、喷漆、制鞋、制药和粘胶等行业中常用的有机溶剂,也是汽车尾气排放、室内装修和香烟烟雾中常见的环境污染物,因此职业暴露人群及普通人群均有机会接触苯,导致慢性苯中毒。慢性苯中毒所引起的血液系统损伤主要表现为白细胞减少和血小板减少,严重者可引起再生障碍性贫血/骨髓造血衰竭（Bone marrow failure,BMF）以及急性髓性白血病（Acute myeloid leukemia,AML）。BMF主要表现为骨髓造血抑制引起的三系细胞减少,其毒性机制主要为苯及其代谢物如氢醌、苯酚在骨髓蓄积引起的造血干/祖细胞毒性,但其具体分子机制尚未完全阐明。流行病学研究表明苯中毒患者引起的AML通常发生于BMF之后,因此苯诱导的AML（Benzene-induced AML,BZ-AML）作为继发性白血病,具有与原发性白血病不同的机制特点,对其发病机制的研究有助于BZ-AML预防及治疗。炎症小体是一类分布于胞浆中的蛋白复合体。核苷酸结合寡聚化结构域样受体蛋白 3（nucleotide-binding oligomerization domain like r...
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：173 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．外源性毒物介导的ＡｈＲ的活化??（Ｍｕｒｒａｙ?ＩＡ?ｅｔ?ａｌ．，?Ｎａｔ?Ｒｅｖ?Ｃａｎｃｅｒ．?２０１４）??
图２．?ＲＯＳ生成对ＮＬＲＰ３炎症小体的激活??（Ａｂｄｅｒｒａｚａｋ?Ａ?ｅｔ?ａｌ．，?Ｒｅｄｏｘ?Ｂｉｏｌ．?２０１５）??ＮＬＲＰ３炎症小体在心、脑、肾等多种氧化应激相关性疾病中表达增高［但在苯引起的造血损伤中的表达及作用报道较少［３７］。ＮＬＲＰ３炎性小体是由酸结合寡聚化结构域受体（ＮＬＲｓ）家族成员ＮＬＲＰ３、凋亡相关点样（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ?ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ?ａ?ＣＡＲＤ，?ＡＳＣ）和半胱天冬蛋白酶－１?（Ｃｙｓｔｅｉｎ－ａｓｐａｒａｔｅ?ｐｒｏｔｅａｓｅ－１，?Ｃａｓｐａｓｅ－１）组成的大分子多蛋白体。ＮＬＲＰ３作为其核心蛋白，是一种细胞内模式识别受体，在细胞浆中发外源性“危险物质”或内源性危险信号感受器的作用，可被多种外源性和内源激信号激活，能够募集下游的接头蛋白ＡＳＣ和效应蛋白Ｃａｓｐａｓｅ－１组装成一蛋白复合体即“ＮＬＲＰ３炎症小体”，激活Ｃａｓｐａｓｅ－１，负责将无活性的促炎细子ｐｒｏ－ＩＬ－ｉｐ和ｐｒｏ－ＩＬ－１８剪切成为成熟的ＩＬ－ｌｐ和ＩＬ－１８，进而释放到细胞引起炎性损伤。ＮＬＲＰ３的激活途径主要有三大途径：（一）：由病毒、细菌
?山东大学博士学位论文三、ＥＰＳ的药理作用及机制??淫羊藿多糖（Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）是中药淫羊藿（ＨｅｒｂａＥｐｉｍｅｄｉ??）的主要活性多糖成分，具有明确的抗氧化活性，认为是潜在的天然抗氧化剂［３９，??４０］。早期体外实验证明ＥＰＳ具有刺激骨髓细胞增殖和ＤＮＡ合成的作用［４０］。目??前研究进一步证明ＥＰＳ具有清除细胞内ＲＯＳ，增加细胞抗氧化能力［４１］，并且具??有增强免疫力和抗肿瘤活性［４２］。此外，ＥＰＳ对外周血Ｔ淋巴细胞具有免疫调节??作用［４３］。ＥＰＳ由于具有显著清除ＲＯＳ的作用［４４］，己经用于治疗神经退行性疾??病［４５］。先前研究己经证明苯及其代谢物苯醌可以引起ＲＯＳ的增高和免疫抑制??及ＤＮＡ损伤反应［４６－４９］，因此，探讨ＥＰＳ对苯诱导的ＢＭＦ的治疗作用，可能??为苯诱导的ＢＭＦ提供新的治疗策略。??Ｃａｍｐ？ｍｅＭ?ＡｅｔＭｔｒ?一??Ｔｏｔａｌ?ＦｌａｖｏｎｕｉＪ?ｏｆ?Ｉ?ｌｎｈｉｈｉｔＫ＞ｎ?ｏｆ?ｃｒｕｌｏｎ?ｏｉｌ－ｉｍｌｕｃｅｔｉ?ｅａｔ?ｅｄｅｍａ?ａｎｄ?＾ａｎｕｌｍｉｕ．??－
【参考文献】：
期刊论文
[1]五倍子酸对60Co-γ射线辐照人肠上皮细胞的防护效应研究[J]. 孙会娟,赵涛. 药学实践杂志. 2019(04)
[2]参附注射液配合西药治疗慢性再生障碍性贫血的临床疗效及对免疫功能的影响[J]. 王素云,魏影非,杜惠兰,任莉莉,李世辉. 中国中药杂志. 2005(05)
[3]电离辐射对脾细胞p16、CyclinD、CDK4基因表达的影响[J]. 王晓梅,鞠桂芝,梅树江,付士波,刘树铮. 中国辐射卫生. 2004(01)
[4]淫羊藿多糖对羟基脲所致“阳虚”动物骨髓细胞DNA合成率的影响[J]. 刘福春,丁光霞,李菊仙. 中国中药杂志. 1991(10)
本文编号：3262655
【文章来源】：山东大学山东省 211工程院校 985工程院校 教育部直属院校
【文章页数】：173 页
【学位级别】：博士
【部分图文】：
图１．外源性毒物介导的ＡｈＲ的活化??（Ｍｕｒｒａｙ?ＩＡ?ｅｔ?ａｌ．，?Ｎａｔ?Ｒｅｖ?Ｃａｎｃｅｒ．?２０１４）??
图２．?ＲＯＳ生成对ＮＬＲＰ３炎症小体的激活??（Ａｂｄｅｒｒａｚａｋ?Ａ?ｅｔ?ａｌ．，?Ｒｅｄｏｘ?Ｂｉｏｌ．?２０１５）??ＮＬＲＰ３炎症小体在心、脑、肾等多种氧化应激相关性疾病中表达增高［但在苯引起的造血损伤中的表达及作用报道较少［３７］。ＮＬＲＰ３炎性小体是由酸结合寡聚化结构域受体（ＮＬＲｓ）家族成员ＮＬＲＰ３、凋亡相关点样（Ａｐｏｐｔｏｓｉｓ－ａｓｓｏｃｉａｔｅｄ?ｓｐｅｃｋ－ｌｉｋｅ?ｐｒｏｔｅｉｎ?ｃｏｎｔａｉｎｉｎｇ?ａ?ＣＡＲＤ，?ＡＳＣ）和半胱天冬蛋白酶－１?（Ｃｙｓｔｅｉｎ－ａｓｐａｒａｔｅ?ｐｒｏｔｅａｓｅ－１，?Ｃａｓｐａｓｅ－１）组成的大分子多蛋白体。ＮＬＲＰ３作为其核心蛋白，是一种细胞内模式识别受体，在细胞浆中发外源性“危险物质”或内源性危险信号感受器的作用，可被多种外源性和内源激信号激活，能够募集下游的接头蛋白ＡＳＣ和效应蛋白Ｃａｓｐａｓｅ－１组装成一蛋白复合体即“ＮＬＲＰ３炎症小体”，激活Ｃａｓｐａｓｅ－１，负责将无活性的促炎细子ｐｒｏ－ＩＬ－ｉｐ和ｐｒｏ－ＩＬ－１８剪切成为成熟的ＩＬ－ｌｐ和ＩＬ－１８，进而释放到细胞引起炎性损伤。ＮＬＲＰ３的激活途径主要有三大途径：（一）：由病毒、细菌
?山东大学博士学位论文三、ＥＰＳ的药理作用及机制??淫羊藿多糖（Ｅｐｉｍｅｄｉｕｍｐｏｌｙｓａｃｃｈａｒｉｄｅｓ）是中药淫羊藿（ＨｅｒｂａＥｐｉｍｅｄｉ??）的主要活性多糖成分，具有明确的抗氧化活性，认为是潜在的天然抗氧化剂［３９，??４０］。早期体外实验证明ＥＰＳ具有刺激骨髓细胞增殖和ＤＮＡ合成的作用［４０］。目??前研究进一步证明ＥＰＳ具有清除细胞内ＲＯＳ，增加细胞抗氧化能力［４１］，并且具??有增强免疫力和抗肿瘤活性［４２］。此外，ＥＰＳ对外周血Ｔ淋巴细胞具有免疫调节??作用［４３］。ＥＰＳ由于具有显著清除ＲＯＳ的作用［４４］，己经用于治疗神经退行性疾??病［４５］。先前研究己经证明苯及其代谢物苯醌可以引起ＲＯＳ的增高和免疫抑制??及ＤＮＡ损伤反应［４６－４９］，因此，探讨ＥＰＳ对苯诱导的ＢＭＦ的治疗作用，可能??为苯诱导的ＢＭＦ提供新的治疗策略。??Ｃａｍｐ？ｍｅＭ?ＡｅｔＭｔｒ?一??Ｔｏｔａｌ?ＦｌａｖｏｎｕｉＪ?ｏｆ?Ｉ?ｌｎｈｉｈｉｔＫ＞ｎ?ｏｆ?ｃｒｕｌｏｎ?ｏｉｌ－ｉｍｌｕｃｅｔｉ?ｅａｔ?ｅｄｅｍａ?ａｎｄ?＾ａｎｕｌｍｉｕ．??－
【参考文献】：
期刊论文
[1]五倍子酸对60Co-γ射线辐照人肠上皮细胞的防护效应研究[J]. 孙会娟,赵涛. 药学实践杂志. 2019(04)
[2]参附注射液配合西药治疗慢性再生障碍性贫血的临床疗效及对免疫功能的影响[J]. 王素云,魏影非,杜惠兰,任莉莉,李世辉. 中国中药杂志. 2005(05)
[3]电离辐射对脾细胞p16、CyclinD、CDK4基因表达的影响[J]. 王晓梅,鞠桂芝,梅树江,付士波,刘树铮. 中国辐射卫生. 2004(01)
[4]淫羊藿多糖对羟基脲所致“阳虚”动物骨髓细胞DNA合成率的影响[J]. 刘福春,丁光霞,李菊仙. 中国中药杂志. 1991(10)
本文编号：3262655
本文链接：https://www.wllwen.com/yixuelunwen/yufangyixuelunwen/3262655.html
