TLR2/6激动剂CBLB601的辐射防护作用研究
发布时间：2021-10-22 10:39
急性放射病可导致多种组织、器官损伤，严重时甚至会导致死亡。至今临床上仍旧缺乏安全、有效的辐射损伤防治药物。研究发现，在特异性的TLR激活剂诱导下，细胞内促存活因子NF-κB能被广泛活化，进而对包括辐射在内的多种有害胁迫导致的细胞凋亡和组织损伤起到抑制作用。TLR种类繁多，现已在哺乳动物体内发现的就有11种，因而基于TLR信号通路的多种激动剂已被开发出来，其中一些已经或正在进行临床试验。细菌脂蛋白或脂肽通过活化包含TLR2在内的异二聚受体复合物（如TLR1/TLR2，TLR2/TLR6）介导机体的天然免疫应答过程。TLR2信号通路的活化导致NF-κB依赖性抗凋亡因子、抗氧化因子以及细胞因子等表达上调，这些因子的上调增强了机体对辐射因素的抵抗力，促进了辐射造成的造血系统、肠道系统损伤的修复。CBLB601是一种人工合成的支原体脂肽衍生物（synthetic mycoplasma derived lipoproteins, sLP），其特异性受体为TLR2/TLR6或TLR2/CD14，分子式为R,R-Pam2Cys-SKKKK。CBLB601发挥辐射防护作用在于其对造血系统的保护。研究表明...
【文章来源】：中国人民解放军军事科学院北京市
【文章页数】：76 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
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第一部分 CBLB601 辐射防护活性研究3.3 CBLB601 与 WR2721 辐射防治活性的比较WR2721，又名Amifostine，是目前临床广泛使用泛细胞保护剂[16,17]，用于头颈部放化疗保护，被认为是辐射防护药效评价的金标准，临床推荐的使用方案是放化疗开始前 30 分钟静脉滴注，15 分钟内滴注完毕。为了给药方便，本研究中分别在辐照前 1 小时和辐照后 1 小时，按CBLB601 0.15mg/kg和WR2721150mg/kg的剂量给药。结果显示，辐照前 1 小时给药，CBLB601 和WR2721 均表现出显著的辐射防护活性，受照小鼠 30 天存活率分别为 80%和 100%；然而当给药时间推迟至照射后 1 小时时，WR2721 的药效显著降低，小鼠 30 存活率降至 0，与PBS组无差别，而此时CBLB601 给药组仍有 70%的小鼠存活。这些结果说明，CBLB601 既具有辐射防护效果又具备一定的治疗效果，是一种具有潜在临床应用价值的新型辐射防治药物。
巨噬细胞集落形成单位（CFU-granulocyte，CFU-G；CFU- macrophage，CFU-M；CFU- granulocyte macrophage）以及粒系-红系-巨噬细-巨核系集落形成单位（CFU- granulocyte， erythroid， macrophage，megakayocyte，CFU-GEMM）等在内的不同类型的集落，通过计数单位数量的骨髓细胞形成的集落数目就可以间接评价辐射损伤后造血功能受损的情况。实验结果发现，CBLB601 预防给药能明显提高照射后骨髓细胞的集落形成能力，其中尤以 3μg/只小鼠时最强（BFU-E和 CFU-GM 数目均显著高于 PBS 组，P＜0.05 和 P＜0.01；另外 CBLB601 3μg/只小鼠骨髓 CFU-GM 形成能力亦明显高于 WRɑ2721，P＜0.05）。但值得注意的是，CBLB601 的这种促进髓系造血的能力并未呈现出剂量依赖效应，表现在高剂量时集落形成能力反而有一定程度的下降，这说明 CBLB601 本身可能具有一定的毒性，这与前面观察到高给药剂量时小鼠活存率反而下降的结果是一致的，因而 CBLB601 可能需要从结构上做进一步的优化以提高其用药的安全性和有效性。
本文编号：3450929
【文章来源】：中国人民解放军军事科学院北京市
【文章页数】：76 页
【学位级别】：硕士
【部分图文】：
278加肠朋故11msafterIrtadIaVon(dayl
第一部分 CBLB601 辐射防护活性研究3.3 CBLB601 与 WR2721 辐射防治活性的比较WR2721，又名Amifostine，是目前临床广泛使用泛细胞保护剂[16,17]，用于头颈部放化疗保护，被认为是辐射防护药效评价的金标准，临床推荐的使用方案是放化疗开始前 30 分钟静脉滴注，15 分钟内滴注完毕。为了给药方便，本研究中分别在辐照前 1 小时和辐照后 1 小时，按CBLB601 0.15mg/kg和WR2721150mg/kg的剂量给药。结果显示，辐照前 1 小时给药，CBLB601 和WR2721 均表现出显著的辐射防护活性，受照小鼠 30 天存活率分别为 80%和 100%；然而当给药时间推迟至照射后 1 小时时，WR2721 的药效显著降低，小鼠 30 存活率降至 0，与PBS组无差别，而此时CBLB601 给药组仍有 70%的小鼠存活。这些结果说明，CBLB601 既具有辐射防护效果又具备一定的治疗效果，是一种具有潜在临床应用价值的新型辐射防治药物。
巨噬细胞集落形成单位（CFU-granulocyte，CFU-G；CFU- macrophage，CFU-M；CFU- granulocyte macrophage）以及粒系-红系-巨噬细-巨核系集落形成单位（CFU- granulocyte， erythroid， macrophage，megakayocyte，CFU-GEMM）等在内的不同类型的集落，通过计数单位数量的骨髓细胞形成的集落数目就可以间接评价辐射损伤后造血功能受损的情况。实验结果发现，CBLB601 预防给药能明显提高照射后骨髓细胞的集落形成能力，其中尤以 3μg/只小鼠时最强（BFU-E和 CFU-GM 数目均显著高于 PBS 组，P＜0.05 和 P＜0.01；另外 CBLB601 3μg/只小鼠骨髓 CFU-GM 形成能力亦明显高于 WRɑ2721，P＜0.05）。但值得注意的是，CBLB601 的这种促进髓系造血的能力并未呈现出剂量依赖效应，表现在高剂量时集落形成能力反而有一定程度的下降，这说明 CBLB601 本身可能具有一定的毒性，这与前面观察到高给药剂量时小鼠活存率反而下降的结果是一致的，因而 CBLB601 可能需要从结构上做进一步的优化以提高其用药的安全性和有效性。
本文编号：3450929
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