转录因子Nrf1和Nrf2对破骨细胞分化的调控及Nrf2在砷致骨代谢障碍中的作用

发布时间：2021-11-23 16:21

　　目的:砷是一种广泛存在于自然界的类金属元素,人类可通过饮用砷污染的地下水、食用砷污染的蔬菜和稻米及含砷药物接触到砷。慢性砷暴露不仅可以引起皮肤损伤、糖尿病、心血管疾病、肿瘤,也可导致骨代谢紊乱。流行病学调查显示,慢性砷暴露会增加各种骨骼疾病的发病风险,动物及细胞实验表明,砷一方面通过抑制成骨细胞分化导致骨类疾病的发生,另一方面低剂量的砷暴露（2.5-5μM）通过增加过氧化氢生成促进破骨细胞分化。据此,本研究第一部分利用C57BL/6背景下的野生型小鼠及原代细胞和细胞系模型体内体外实验相结合,探讨砷对破骨细胞分化的影响。科室的前期结果及大量实验表明,砷可激活Nrf1和Nrf2,在细胞增殖、分化和行使生物学功能过程中起到重要的作用。Nrf1和Nrf2同属于CNC-bZIP转录因子,可与sMaf蛋白结合形成异二聚体,结合到靶基因启动子近端的抗氧化元件,调控启动多种基因的表达。Nrf1广泛表达于多种组织,其不仅介导抗氧化反应,还参与调控包括组织发育、蛋白酶体稳态、线粒体呼吸、脂质代谢和细胞分化等多种生理过程。Nrf1可通过调节DSPP和维生素A而影响成牙质细胞和成骨细胞的分化和功能,Nrf1也... 

【文章来源】：中国医科大学辽宁省

【文章页数】：105 页

【学位级别】：博士

【部分图文】：

小鼠去势和砷暴露处理后的饮水量、体重、脂肪含量、核心体温、脏器系数的变化

图 2 小鼠去势和砷暴露处理后骨密度相关指标的变化A.小鼠去势和砷暴露处理后各组小鼠双能 X 射线代表结果图；B.小鼠骨密度定量图；C.小鼠去势和砷暴露处理后各组小鼠 Micro-CT 代表结果图；D.Micro-CT 定量图。注：与假手术对照组比，数据以 X ± SD 表示，n = 4 – 6，* p < 0.05；与假手术同一染砷剂量组比，数据以 X ± SD 表示，n = 4 – 6，# p < 0.05。3.3 去势和砷暴露处理后股骨病理变化H&E 和 TRAP 染色结果显示，去势后的小鼠，其股骨下端的破骨细胞数量无明显增高，且砷处理对小鼠股骨内的破骨细胞数量也无影响（图 3）。

ナ坪蜕楸┞洞?砗蟾髯樾∈?H&E 和 TRAP 染色结果代表图3.4. 砷可促进 RAW 264.7 细胞系和骨髓巨噬细胞向破骨细胞诱导分化iAsⅢ处理 24 h 后，2 和 4 μmol/L iAsⅢ处理与对照组比细胞活力无变化，6、8、10、12、14、16μmol/LiAsⅢ处理细胞活力均低于对照组，且随 iAsⅢ浓度增加而降低（图 4A）。RAW264.7 细胞向破骨细胞诱导分化过程中，在未加细胞因子情况下，0~1.0 μmol/LiAsⅢ处理，细胞密度和形态与对照组相比无明显差异（图4 A），加细胞因子情况下，随着染砷剂量的增加红染多核且体积变大的破骨细胞数量呈现先升高后降低的趋势，0.6 μmol/LiAsⅢ处理组破骨细胞的数量和体积均达到最大值，0~0.6 μmol/L iAsⅢ处理破骨细胞数量显著增加


本文编号：3514249