孕期BDE209暴露对小鼠胎盘脱碘酶表达的影响与其发育神经毒性效应的关系和意义初探

发布时间：2017-08-03 21:26

  本文关键词：孕期BDE209暴露对小鼠胎盘脱碘酶表达的影响与其发育神经毒性效应的关系和意义初探

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【摘要】：多溴联苯醚(PBDEs)是一种环境中广泛存在的全球性有机污染物,近年来发现其在孕期妇女胎盘的负荷水平有逐年增高的趋势,对胎盘和胚胎发育具有潜在危害。动物研究显示PBDEs孕期暴露可导致出生子代发育神经毒性效应,主要表现在运动行为和认知能力的损伤,作用途径和机制尚不清楚,但目前认为与PBDEs的甲状腺激素干扰有关。在哺乳动物的不同组织内存在三种脱碘酶(DI-1、2、3),各自以不同的脱碘方式调节局部组织和细胞内甲状腺素生物活性,并对循环甲状腺素水平造成影响。在孕早期,胎儿甲状腺素完全源于母体,并依赖于胎盘组织中脱碘酶调节,以保证胎儿组织器官(包括脑)的正常发育,而胎盘脱碘酶DI-3在孕期的表达和活性增高,其主要功能降解从母体循环转运的高活性的甲状腺素T4、T3,具有保护胎儿的意义。由于孕期也是胎脑发育的关键时期,因此可以推测,胎盘DI-3损伤,不仅可诱导胚胎甲状腺素紊乱,同时可导致脑发育损伤,造成出生后子代中枢神经系统功能的改变,这与PBDEs的甲状腺素干扰和发育神经毒性效应是一致的,但PBDEs对胎盘脱碘酶的作用尚未见报道。目的:明确胎盘DI-3是孕期BDE 209暴露的靶点和毒性效应指标;孕期BDE209暴露主要通过胎盘DI-3诱导甲状腺素干扰,进而导致神经发育毒性效应的机制途径。方法:本研究用PBDEs最主要的同系物之一,BDE 209,在孕前和孕期用不同剂量(低剂量:1.5mg/kg?d;高剂量:225mg/kg?d)染毒母鼠。在孕20天q RT-PCR检测小鼠胎盘三种脱碘酶基因表达特征;在雄性子代小鼠出生后不同阶段(30天、60天)分别用化学发光酶免疫分析法(CLEIA)检测循环甲状腺素水平,用Morris水迷宫检测雄性子鼠空间学习记忆能力,并用q RT-PCR和Western Blot检测小鼠肝脏和脑海马组织脱碘酶DI-3的基因和蛋白表达。结果:1)孕期BDE 209暴露对出生雄性子鼠的生长发育具有一定影响,使出生子鼠体重降低;2)孕期BDE 209暴露,即使在环境相关的低剂量下,对出生雄性子鼠的空间学习记忆能力具有损伤作用,并具有剂量-效应关系,及随年龄增长有逐渐加剧的趋势;3)孕期BDE 209暴露可诱导胎盘脱碘酶不同程度的下调,对DI-3基因表达尤为显著,并呈显著的剂量-反应关系;比较出生雄鼠肝脏和脑DI-3的基因和蛋白表达,胎盘DI-3的基因表达与其发育神经毒性效应有高度一致的趋势,表明胎盘DI-3可能是孕期BDE 209作用的靶基因和发育毒性的敏感效应指标;4)孕期BDE 209暴露诱导出生雄鼠鼠循环甲状腺激素干扰,但随时间有恢复正常趋势,提示其甲状腺素干扰效应可能主要源于胎盘DI-3对胚胎甲状腺素影响的后期作用,是导致发育神经毒性效应的途径。结论:孕期PBDEs暴露可能通过胎盘脱碘酶,特别是DI-3,诱导甲状腺素干扰,进而导致发育神经损伤效应;而胎盘脱碘酶DI-3可能是孕期PBDEs的主要靶点和毒性效应指标,可用作PBDEs发育毒性的敏感标记物。我们的研究不仅为PBDEs发育神经毒性机制提供了一个新的思路,而且为指导PBDEs人群流行病学调查提供一个新的无创敏感标记物,及为临床新生儿的早期筛查和健康监护提供可能。
【关键词】：十溴联苯醚 甲状腺激素干扰毒性 神经发育毒性 脱碘酶
【学位授予单位】：大连医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R114
【目录】：

• 中文摘要7-9
• 中文摘要9-12
• （一）前言12-18
• （二）材料和方法18-26
• 1. 材料18-20
• 1.1 实验动物及相关材料18
• 1.2 主要仪器18-19
• 1.3 分子生物学试剂19-20
• 1.4 分子生物学试剂相关配方20
• 1.5 其余试剂20
• 2. 方法20-26
• 2.1 BDE 209孕期染毒模型建立及生物材料采集20-21
• 2.2 胎盘脱碘酶的基因表达检测21-23
• 2.3 雄性子鼠甲状腺激素水平及肝脏组织脱碘酶DI-3 基因蛋白表达检测23-25
• 2.4 雄性子鼠的神经发育功能评价及脑海马脱碘酶DI-3 基因蛋白表达检测25-26
• 2.5 统计学处理26
• （三）结果26-35
• 1 期BDE 209暴露对雄性子鼠一般发育的影响26-27
• 2 孕期BDE 209诱导出生雄性子鼠发育神经毒性效应27-28
• 3 胎盘脱碘酶（DI-3）是孕期BDE 209暴露的主要靶点和敏感效指标28-33
• 4 孕期BDE 209对出生雄性子鼠甲状腺激素水平的的影响33-35
• （四）讨论35-38
• （五）结论38-39
• （六）参考文献39-46
• 综述46-57
• 参考文献52-57
• 攻读学位期间发表文章情况57-58
• 致谢58-59

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本文编号：616420