基于大鼠氟暴露的毒理效应及环境管理应用研究

发布时间：2017-08-14 04:31

  本文关键词：基于大鼠氟暴露的毒理效应及环境管理应用研究

  更多相关文章： 氟中毒 动物模型 组织氟负担 基准剂量

【摘要】：高氟暴露导致的地氟病依然为我国许多地区最严重的环境卫生问题之一,对氟化物环境暴露的风险管理直接关系暴露地区人群的身体健康。然而,目前我国为环境管理重要依据的氟化物基准研究仍借鉴于美国人群的调研结果,其人群暴露途径分析明显异于我国。而且,采用病症表征指标(氟斑牙)作为效应评判终端推导氟化物的安全阈值有所局限,其病理机理不具备敏感性,无法对一些特殊人群进行评估；此外,氟化物基准研究中采用无可见有害作用水平(no observed adverse effect level, NOAEL)或最低可见有害作用水平(lowest observed adverse effect level, LOAEL)推算可接受阈值,而NOAEL和LOAEL在国际上一直用于致癌物质的安全阈值估算,用其估算非致癌物质氟化物的安全阈值有待商榷。随着国际危险度方法的发展,基线剂量(benchmark dose, BMD)法在制定非致癌物质的可接触水平时比NOAEL或LOAEL更具科学性,用其推算环境物质暴露引发的不良效应反应率预期变化(其增高范围通常为1%-10%)更具精准性,但其在氟化物基准研究中的应用仍不多见；于此同时,随着生物检测技术的发展,已有应用生化指标取代氟斑牙进行氟化物暴露评估的相关研究,但选择的生化指标均为病理表征,未进行深度的基准推导。因此,为了探索可取代氟斑牙的生物指标,本论文基于动物暴露模型的生理生化数据,选择合适的生化指标构建了综合生化指标。本论文选取96只SD大鼠进行动物实验,通过灌胃方式进行氟化钠染毒,建立动物慢性氟中毒模型。染毒剂量分别为0、2、4、8、16、32 mg/kg·bw,染毒时间为3个月。染毒期间,隔天观察大鼠氟斑牙的发生情况。染毒结束后,测定动物常规指标、生化指标以及特异性蛋白指标变化情况,冻存血清、骨骼及器官(心、肝、脾、肺、肾、胰腺、胸腺、颌下腺及性器官)样本用以大鼠内暴露水平检测。实验结果表明,生化指B2-血微球蛋白(blood B2 microspheres, BB2MG)、血小板计数(platelet count, PIT)、激活转录因子4(activating transcription factor4, ATF4)、球蛋白／钙(globulin/calcium, GLB/Ca)及总蛋白／钙(total protein/calcium, TP/Ca)在外暴露-内暴露-效应结果中有良好表现,其中生化指标BB2MG的数值表示肾功能的健康水平,PIT的数值变换则反映了生物造骨功能的变化,ATF4和GLB/Ca则反映了肝功能状态,TP/Ca则与生物造血系统相关。外暴露-效应结果分析表明,上述5个生化指标均与外暴露剂量高度相关(p0.05),且除PIT与外暴露剂量之间的函数拟合R2大于0.5,其余拟合度数值均大于0.7；内暴露-效应的分析结果表明,BB2MG与血氟、骨氟及胰腺的氟化物含量高度相关(p0.05), GLB/Ca与血氟、骨氟及肺组织氟化物含量高度相关(p0.05),PIT与血氟、肺组织及性器官氟化物含量高度相关(p0.05),TP/Ca与骨氟、脾组织及胰腺氟化物含量高度相关(p0.05), ATF4则与骨氟和性器官氟化物含量高度相关(p0.05)。考虑氟化物的综合损害毒性,选择上述五个指标构成综合指标,并应用综合指标数值进行环境RfD值推导,为环境氟化物风险管理提供参考。RfD值推导结果表明,以氟斑牙为评价效应终端时,应用传统氟斑牙为效应指标估算出的人群经口摄入RfD值为0.147 mg/(kg·d),而基于本论文构建的综合生物指标的BMD估算结果为0.074mg/(kg·d),小于以氟斑牙为评价效应终端估算的人群经口摄入RfD值,且与美国EPA推荐的人群经口摄入RfD值(0.08 mg/(kg·d))最为接近,且更为保守。基于最大程度保护人群健康的原则,应用综合生化指标估算的人群经口摄入RfD值更具有实际应用价值,且该指标可评估氟暴露的早期健康效应,为地方性氟病的预防和治疗提供科学依据。
【关键词】：氟中毒 动物模型 组织氟负担 基准剂量
【学位授予单位】：中国环境科学研究院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2016
【分类号】：R114
【目录】：

• 摘要3-5
• ABSTRACT5-11
• 第一章 绪论11-28
• 1.0 研究背景及意义11-12
• 1.1 国内外的研究现状12-25
• 1.1 氟的毒性作用12-13
• 1.2 氟的环境暴露量13-14
• 1.3 我国地氟病情况14-21
• 1.4 氟化物的环境管理现状21-24
• 1.5 氟化物环境管理的不足24-25
• 1.2 研究目标及研究内容25-28
• 1.2.1 研究目标25-26
• 1.2.2 研究内容26
• 1.2.3 拟解决的关键问题26-28
• 第二章 研究方案28-34
• 2.1 技术路线28
• 2.2 材料及方法28-34
• 2.2.1 材料及仪器28-29
• 2.2.2 动物模型设计29-30
• 2.2.3 动物指标的检测方法30-33
• 2.2.4 分析方法33-34
• 第三章 实验结果及讨论34-54
• 3.1 结果34-49
• 3.1.1 动物模型常规指标结果34-37
• 3.1.2 内暴露与外暴露的结果分析37-43
• 3.1.3 效应指标对氟化物暴露的响应结果分析43-49
• 3.2 讨论49-54
• 3.2.1 内暴露水平49-51
• 3.2.2 效应响应51-54
• 第四章 构建综合指标进行环境管理应用54-64
• 4.1 构建综合指标进行环境管理应用54-57
• 4.1.1 函数拟合构建综合生化指标54-55
• 4.1.2 BMD拟合及RfD值推算55-56
• 4.1.3 中国地区氟暴露特点调研56
• 4.1.4 人体健康基准推导56-57
• 4.2 指标的评估57-62
• 4.3 指标的应用前景62-64
• 第五章 研究过程中的创新点64-81
• 5.1 基准推导方法的创新64-65
• 5.2 内暴露检测方法的创新65-81
• 5.2.1 血氟检测方法创新65-73
• 5.2.2 生物器官氟化物含量检测方法创新73-77
• 5.2.3 骨氟含量检测方法创新77-81
• 第六章 总结展望81-83
• 6.1 总结81
• 6.2 展望81-83
• 参考文献83-93
• 作者简介93-94
• 科研成果94-96
• 致谢96

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本文编号：670797