GCN2基因缺乏对运动性心肌肥厚的影响

发布时间：2020-05-26 16:10

【摘要】：研究目的运动员心脏多年来受到医学领域和运动科学领域的研究关注。到目前为止,运动性心肌肥厚发生的分子机制尚未完全阐明。研究表明,GCN2具有心肌保护作用。因此,我们通过对小鼠进行7周的跑台运动训练建立运动性心肌肥厚模型,并且通过GCN2基因敲除探讨GCN2在运动性心肌肥厚中的作用及调控机制,以进一步解释和认识运动性心肌肥厚的发生机制。研究方法8周龄雄性野生(WT)小鼠和GCN2基因敲除(KO)小鼠,随机分为WT+Ctr组、WT+Ex组、KO+Ctr和KO+Ex组。WT+Ex和KO+Ex进行7周的跑台运动训练以建立运动性心肌肥厚模型。通过心脏组织形态学分析和心脏功能检测来评定运动性心肌肥厚的发生以及通过GCN2基因敲除探讨其对运动性心肌肥厚的影响。心脏组织形态学分析主要包括:心脏重量、左心室重量以及与体重的比值,与胫骨长度的比值;WGA荧光染色测量心肌细胞横截面积;天狼猩红染色检测心肌纤维化程度以及超声心动图评估心脏形态。心脏功能评定主要是超声心动图检测。通过Western blot检测运动对GCN2信号通路、C/EBPβ信号通路、AMPK信号通路相关蛋白表达的影响以及GCN2基因敲除对下游信号通路相关蛋白表达的影响。研究结果(1)基础状态下,WT+Ctr与KO+Ctr组小鼠的心脏指标心脏重量(HW/BW、HW/TL),左心室重量(LVW/BW、LVW/TL),心脏超声心动图的各项指标(LVID'd、LVID's、IVS'd、IVS's、LVPW'd、LVPW's、LV mass、EF、FS),以及心肌细胞横截面积(CSA)均未显示出显著性差异(P0.05)。(2)经过7周的跑台运动训练后,WT+Ex与KO+Ex组小鼠的心脏指标与WT+Ctr组小鼠相比,WT+Ex组小鼠的心脏重量、左心室重量、CSA均显著性增加(P0.05);超声指标中,只有LVID's、IVS's未见显著性差异(P0.05),其余指标均显著性增加(P0.05)。而KO+Ex与KO+Ctr组小鼠相比,以上指标均未见显著性差异(P0.05)。并且与WT+Ex组小鼠相比,KO+Ex组小鼠的心脏重量、左心室重量、CSA,以及超声指标LVID'd、LVPW's、LV mass显著减小(P0.05)。(3)各组小鼠心肌组织纤维化程度WT+Ctr、KO+Ctr、WT+Ex与KO+Ex组小鼠心肌组织均未见纤维化改变,并且各组之间无显著性差异(P0.05)。(4)各组小鼠心脏中GCN2信号通路的蛋白表达水平WT+Ex与WT+Ctr组小鼠相比,GCN2蛋白表达水平显著下降(P0.05)。WT+Ctr组与KO+Ctr组小鼠相比,eIF2α磷酸化水平,ATF4蛋白表达水平无显著性差异(P0.05);经过7周跑台运动训练之后,WT+Ex与WT+Ctr组小鼠相比,eIF2α磷酸化水平和ATF4蛋白表达水平显著下降(P0.05),而KO+Ex与KO+Ctr组小鼠相比无显著性差异(P0.05);并且,与WT+Ex相比,KO+Ex组小鼠的eIF2α磷酸化水平、ATF4蛋白表达水平显著增加(P0.05)。(5)各组小鼠心脏中C/EBPβ和CITED4的蛋白表达水平WT+Ctr组与KO+Ctr组小鼠相比,C/EBPβ和CITED4蛋白表达水平无显著性差异(P0.05);经过7周跑台运动训练之后,WT+Ex与WT+Ctr组小鼠相比,C/EBPβ蛋白表达水平显著降低(P0.05)、CITED4蛋白表达水平显著增加(P0.05),而KO+Ex与KO+Ctr组小鼠相比无显著性差异(P0.05);并且,与WT+Ex相比,KO+Ex组小鼠的C/EBPβ蛋白表达水平显著增加、CITED4蛋白表达水平显著减少(P0.05)。(6)各组小鼠心脏中AMPK信号通路的蛋白表达水平WT+Ctr组与KO+Ctr组小鼠相比,AMPKα磷酸化水平以及PGC1α、SIRT1蛋白表达水平无显著性差异(P0.05);经过7周跑台运动训练之后,WT+Ex与WT+Ctr组小鼠相比,AMPKα磷酸化水平以及PGC1α、SIRT1蛋白表达水平显著增加(P0.05),而KO+Ex与KO+Ctr组小鼠相比无显著性差异(P0.05);并且,与WT+Ex相比,KO+Ex组小鼠的SIRT1、PGC1α蛋白表达水平显著减少(P0.05)。研究结论(1)野生型小鼠经过7周跑台运动训练后,可诱导运动性心肌肥厚的发生,表现为心脏大小、形态、功能等方面的适应性改变。(2)运动可减少GCN2信号通路的蛋白表达,减少C/EBPβ的蛋白表达,增加AMPK信号通路的蛋白表达。(3)GCN2信号通路可能通过影响C/EBPβ信号通路、AMPK信号通路,参与运动性心肌肥厚的调控。(4)GCN2基因缺乏可抑制运动诱导的心肌肥厚。说明GCN2可能在运动性心肌肥厚发生发展中发挥重要作用。
【图文】：

GCN2 基因缺乏对运动性心肌肥厚的影响注：表中数据均为均数±标准误（mean±se）；*表示与 WT+Ctr 组相比，P<0.05；#表示与 WT+Ex 组相比，P<0.05。表 4-1 各组小鼠的心脏重量WT+Ctr KO+Ctr WT+Ex KO+ExHW/BW(mg/g) 4.16±0.03 4.33±0.07 5.02±0.12* 4.39±0.06#LVW/BW(mg/g) 3.14±0.04 3.14±0.06 3.83±0.09* 3.26±0.04#HW/TL(mg/mm) 6.16±0.07 6.25±0.18 7.37±0.12* 6.52±0.06#LVW/TL(mg/mm) 4.65±0.05 4.53±0.16 5.62±0.10* 4.85±0.07#

图 4-2 各组小鼠的心肌横截面积。（A）小鼠左心室心肌组织 WGA 染色，心肌横切面 400 倍镜下拍摄的图片。（B）心肌细胞横截面积，，CSA。*表示与 WT+Ctr组比，P<0.05；#表示与 WT+Ex 组相比，P<0.05。（6）心肌组织纤维化水平
【学位授予单位】：上海体育学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2019
【分类号】：R87;G804.2

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本文编号：2682093