水杨醛类缩对氨基水杨酸希夫碱的合成、表征与生物活性研究

发布时间：2016-10-15 20:25

  本文关键词：水杨醛类缩对氨基水杨酸希夫碱的合成、表征与生物活性研究，由笔耕文化传播整理发布。

《山西医科大学》 2015年

水杨醛类缩对氨基水杨酸希夫碱的合成、表征与生物活性研究

周敏  

【摘要】：目的:水杨醛在医药、环境工程、化工染料等方面表现出了很好的活性,同时含有活泼的羰基碳,是一类重要的有机合成中间体,许多研究表明水杨醛希夫碱具有一定的生物活性;对氨基水杨酸是抗结核病的二线用药,具有抗炎、降血脂、治疗溃疡结肠炎的作用,含有酚羟基、羧基、氨基三个非常活跃的官能团,本文以水杨醛的衍生物和对氨基水杨酸为原料合成四种希夫碱,选择抗癌活性好的5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸为配体与金属离子形成配合物,采用MTT法进行体外抗肿瘤活性实验,采用抑菌圈实验研究其抑菌作用,研究系列配合物与牛血清白蛋白的相互作用机制,以期为抗菌、抗肿瘤药物的研发提供理论参考。方法:1.本文以5-氟、5-氯、5-溴、5-甲基水杨醛和对氨基水杨酸为起始原料在乙醇溶剂中加热回流,合成了水杨醛衍生物缩对氨基水杨醛希夫碱;以5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸希夫碱为配体,与三种过渡金属铜(Cu)、镍(Ni)、钴(Co)和六种稀土元素镧(La)、镨(Pr)、铈(Ce)、铒(Er)、钆(Gd)、镝(Dy)合成九种希夫碱金属配合物。并通过紫外光谱法、红外光谱法、元素分析法、质谱、核磁共振等对其结构进行表征。2.体外抗肿瘤活性实验采用操作简单、效果明显的MTT法,对四种希夫碱抗癌活性进行初筛;九种配合物及配体设定三个浓度梯度(0.5μmol/L、1.0μmol/L、2.0μmol/L),考察其对人宫颈癌细胞Si Ha(HPV-16阳性宫颈癌细胞株)、He La(HPV-18阳性宫颈癌细胞株)的生长抑制作用,从中筛选出活性好的化合物,在此基础上,将浓度扩大为5个浓度梯度(0.5μmol/L、1.0μmol/L、1.5μmol/L、2.0μmol/L、2.5μmol/L),得到各浓度下的抑制率,通过绘制浓度-量效曲线,得到半数抑制浓度(IC50)。采用A0/EB双荧光染色法,观察药物对癌细胞形态学的影响。3.通过抑菌圈法测试了5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸及其配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的抑制作用,选出活性强的化合物,采用二倍稀释法得到其最低抑菌浓度(MIC)和最低杀菌浓度(MBC)。4.小分子药物与牛血清白蛋白(BSA)的相互作用采用荧光光谱法,固定BSA的浓度,增加系列配合物的浓度,扫描其荧光光谱和同步荧光光谱。采用位点结合模型公式、热力学公式求解出不同温度下药物与BSA作用的结合常数、结合位点数、热力学参数。结果:1.合成了5-氟水杨醛缩对氨基水杨酸(HL-F),分子式为C14H10NO4F;5-氯水杨醛缩对氨基水杨酸(HL-Cl),分子式为C14H10NO4Cl;5-溴水杨醛缩对氨基水杨酸(HL-Br),分子式为C14H10NO4Br;5-甲基水杨醛缩对氨基水杨酸希夫碱(HL-CH3),分子式为C15H13NO4;以HL-CH3为配体和九种金属离子均形成配合物(HL-CH3-M),通过元素分析、红外光谱法等推测其结构为中心金属离子与亚胺基的氮原子、酚羟基的氧原子及两分子的水形成六元环的螯合物,中心金属离子的配位数为6,分子通式为[C30H24N2O8Na2M]?2H2O。2.MTT法显示四种希夫碱对两种肿瘤细胞均表现出一定的活性,HL-CH3活性最好,对细胞的抑制率HL-FHL-ClHL-BrHL-CH3,推测其抗癌活性与水杨醛取代基的电子效应有关,给电子基(CH3)的活性最强,随着吸电子基吸电子效应的减弱,活性也随之增强;系列配合物对Si Ha的活性优于He La,形成配合物后抗肿瘤活性增强,铜配合物活性最强,稀土配合物的活性次之,通过绘制浓度-量效曲线,得到配体及铜配合物对Si Ha的IC50值分别为2.50μmol/L、0.80μmol/L,对He La的IC50值分别为3.29μmol/L、0.90μmol/L;A0/EB法观察到铜配合物不仅能诱导癌细胞的凋亡而且还能杀伤癌细胞。3.抑菌圈试验表明HL-CH3及其金属配合物对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌都有抑制作用,对金黄色葡萄球菌表现出较好的抑制能力;镧配合物抑菌活性强于其他配合物,对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌的MIC分别为6.25μg/m L、3.13μg/m L,MBC分别为50μg/m L、25μg/m L。4.荧光光谱法得出系列化合物对BSA的荧光猝灭为形成复合物的静态猝灭,且结合常数为1,通过热力学公式得出配体的作用力类型为氢键和范德华力,配合物的作用力与配体一致,主要为氢键和范德华力;同步荧光光谱表明HL-CH3对BSA的构象没有影响。结论:本文合成了四种水杨醛类希夫碱(HL-F、HL-Cl、HL-Br、HL-CH3),HL-CH3表现出良好的抗癌活性,以此为配体与九种金属合成配合物,HL-CH3及其配合物表现出良好的抗菌、抗肿瘤活性,形成配合物后活性优于配体,以铜配合物的抗癌活性及稀土镧配合物的抑菌活性最强,HL-CH3及九种金属配合物与BSA的作用力为氢键和范德华力。以上工作对于进一步研究对氨基水杨酸类希夫碱的生物活性具有重要的参考和指导意义。

【关键词】：
【学位授予单位】：山西医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R914
【目录】：

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