噻二唑衍生物作为FAK抑制剂的设计、合成和生物活性评价论文下载中心

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谈激酶新型1，3，，4-噻二唑衍生物作为FAK抑制剂的设计、合成和生物活性评价论文下载中心

论文导读：

摘要：细胞的生长失控在肺部组织中发生就会形成肺癌。肺癌是癌症致死的首要理由。多种理由可导致肺癌,最常见的是长期暴露于吸烟环境,约85%的肺癌与此有关,遗传因素、空气污染等也是导致肺癌的重要因素。约46%的肺癌患者确诊时,癌细胞已经转移。传统癌症疗法在转移性的癌症上方法不多,迫切需要针对转移性癌细胞,寻找新的治疗对策,治愈包括肺癌在内的各种癌症。随着分子生物学的不断进展,许多抗癌的新靶点被挖掘出来并被不断的深入探讨,黏着斑激酶(focal adhesion kinase,FAK)就是其中一种。它是一种广泛分布的非受体酪氨酸蛋白激酶,因位于细胞黏附位点——黏着斑而得名,包括整合素、生长因子和细胞因子受体等细胞表面受体都从其作为信号传导的主要媒介。大量探讨表明,FAK的激活会对多种不同的细胞行为产生影响,在肿瘤细胞扩散的附着、迁移、侵袭等历程中发挥关键意义。这些功能特性表明,FAK可能在推动肿瘤发生和转移中发挥关键意义。这使得FAK成为抗肿瘤治疗(包括晚期肺癌)的理想靶点之1,3,4-噻二唑杂环因其“特效”被广泛用于各种治疗药物的设计开发中。稍早的探讨表明,含有1,3,4-噻二唑杂环的化合物具有多种生物活性,如抗癌,抗菌,抗病毒等,多种含1,3,4-噻二唑环结构的化合物已被证实具有良好的抗癌活性。没食子酸是一种多羟基酚类化合物,其衍生物具有广泛的生物活性。其中,抗癌活性的机理已有多人探讨,基本途径是明显诱导活性氧(ROS)的产生,激活ROS介导的细胞凋亡信号通路。在此基础上,为了得到具有更好的FAK抑制活性的化合物,我们借助分子对接办法(Molecular docking)设计合成了一系列含3,4,5-三甲氧基苯甲酰胺结构的1,3,4-噻二唑类衍生物,期望目标化合物中含有的噻二唑结构及没食子酰结构能够使其具有良好的抗癌活性。进一步对这系列化合物的药物活性进行了初步筛选,对其构效联系进行了初步的评估探讨,并测试了它们的FAK抑制活性。体外抗增殖活性测试我们选择了人肺癌细胞株(A549)和人乳腺癌细胞株(MCF-7)。实验结果表明,多数化合物具有良好的抗增殖活性,相对MCF-7而言,目标化合物对A549的抑制效果更佳。其中化合物6l具有最强的抑制活性,其对A549和MCF-7的IC50值分别为0.72±0.04μM和1.32±0.08μM,好于阳性对照Staurosporine (IC50分别为1.18土0.14μM及2.07±0.13μM)。为进一步研究目标化合物可能意义机制,我们测试了化合物的FAK抑制活性,其中化合物61的抑制活性亦较好(IC50值为7.34±0.63μM),这表明目标化合物的抗癌活性可能是通过抑制FAK的活性来实现的。同时也说明化合物61可能是筛选FAK抑制剂良好的先导化合物。 关键词：肺癌