转运体在药物经肝脏清除过程中的作用

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摘要:  肝脏在药物的体内清除过程中具有重要作用,  它不仅是药物代谢的主要场所,  还控制着药物及其代谢物的胆汁排泄过程。转运体是控制细胞内外物质传输的一类功能性膜蛋白,  其在肝脏有广泛表达,  并能对药物进入肝细胞以及排泄至胆汁的过程进行调控,  因而,  对于肝脏清除过程具有重要作用。本文从肝脏中重要转运体的分布、功能以及底物选择性出发,  对其在药物的肝脏清除中的作用、由其引起的药物− 药物相互作用以及重要转运体的基因多态性研究进行了综述。 

  关键词:  肝脏清除;  转运体;  药物−药物相互作用 

    Abstract : Liver is regarded as one of the most important organs for drug clearance in the body, which   mediates both the metabolism and biliary excretion of drugs.    Transporters are a class of functional membrane proteins and control the movement of substances into or out of cells.  Transporters, which are extensively    expressed in the liver, play important roles in the drug hepatic disposition by regulating the uptake of drugs from blood into hepatocytes or the efflux of drugs and their metabolites into bile.    In this review, the localization, functions and substrate selectivity of the major transporters in the liver will be summarized, and the impacts     of these transporters on drug hepatic disposition, the potential drug-drug interactions as well as their genetic polymorphisms will also be reviewed.   

Key words: hepatic clearance; transporter; drug-drug interaction   

    药物进入体内后通过两种方式清除:  以原形方式排泄,  或代谢为活性的或无活性的代谢产物。由于肠道吸收的药物经肠系膜静脉汇总至肝门静脉后将全部进入肝脏,  继而可在其中富含的I 相和II 相代 谢酶作用下发生代谢,  因此,  肝脏对于大多数药物, 尤其是口服药物的体内清除具有极其重要的作用。转运体是一类膜蛋白,  介导着内源性化合物 ( 如胆酸、氨基酸、甾体激素等)  以及外源性物质 ( 如药物和毒素)  的跨膜转运过程。肝脏中的转运体分为溶质运载体 (solute carrier, SLC) 和AT P 结合盒超家族转运蛋白  (ATP-binding cassette transporter superfamily, ABC superfamily)  两种,  分别介导物质从血液进入肝细胞以及从细胞内外排到胆汁或返回血液的过程[1, 2]。 

    通常情况下,  药物经血液进入肝脏,  在肝细胞内通过I 相或II 相酶介导的代谢反应转化为多种氧化 或结合代谢产物,  或以原形或其代谢物通过胆汁分泌过程排至体外。在这一系列过程中,  除被动扩散外, 肝细胞血窦侧的摄取转运体协助底物运输至肝细胞内;  而胆小管侧和血窦侧的外排转运体则负责将药物或代谢物排至胆汁或重新转运回血液[2]。如果肝脏摄取或外排转运体的功能发生变化,  药物的肝脏清除过程将会受到影响,  因此,  由肝脏转运体引起的药物− 药物相互作用以及重要转运体的基因多态性在近年来也得到了较为广泛的关注[3 −6]。 

1   转运体在肝脏中的分布及功能 

    肝细胞为多角形,  有三种不同的功能面:  即血窦面、肝细胞连接面和胆小管面[7]。在肝细胞的血窦面和胆小管面上,  均存在着与内源性和外源性物质转运相关的转运体 ( 图1[8]) 。其中,  血窦侧分布着摄取和外排两种转运体,  摄取转运体负责将内源性和外源性底物从肝血流摄取至肝细胞内,  而外排转运体则将肝细胞内的底物输送回血液中;  胆小管面上以外排转运体为主,  介导肝细胞中各类底物向胆汁的排泄过程。在众多肝脏转运体中,  研究较多的包括肝细胞血窦侧的有机阴离子多肽OATP1B1 (organic anion-transporting polypeptide 1B1)  和OATP1B3 (organic anion-transporting polypeptide 1B3)  以及胆小管侧的外排转运体P-gp (P-glycoprotein)  及BCRP (breast cancer resistance protein)  等,  由这四个转运体导致的药物− 药物相互作用已被美国FDA列入新药申报建议考察的内容之一[8]。 

 2   肝脏摄取转运体 

    肝脏摄取转运体均分布于肝细胞的血窦面上, 可分为4 类:  有机阴离子转运多肽OATPs (organic  anion-transporting polypeptides),  包括OATP1B1、OATP1B3 和OATP2B1;  有机阴离子转运体 OATs  (organic anion transporters),  如OAT2 和OAT7;  有  机阳离子转运体OCTs (organic cation transporters), 如OCT1; 以及钠离子/ 牛磺胆酸共转运多肽NTCP (sodium/taurocholate cotransporting polypeptide)。 

2.1   有机阴离子转运多肽  (OATPs)   OATP1B1  (SLCO1B1,  也称 OATP2, OATP-C 或LST-1) 、OATP2B1 (SLCO2B1, 也称OATP-B)   以及OATP1B3 (SLCO1B3, 也称OATP8 和LST-2) 均表达于肝细胞的血窦面,  介导外源性及内源性物质从血液向肝细胞的转运。除肝脏外,  这三种转运多肽在其他组织如小肠上皮细胞中也被发现有mRNA 水平的表达[9]。 

    OATP 转运体有很广的底物谱,  能与具有多种不同结构特点的内源性和外源性物质发生作用。总体来说, OATP 的底物分子量相对较大,  范围也很宽,  可从334 Da   (苄青霉素)  跨至1 143 Da   (胆囊收缩素) 。除极个别中性分子  (地高辛)   和阳离子  (N -甲基奎宁) 

外, OATP 的底物通常带有负电荷,  其中,  甾体和肽链是OATP 底物较为常见的母核结构[10]。在三种肝脏OATP 转运体中, OATP1B1 的内源性底物包括游离型和结合型的胆红素[11, 12]、胆汁酸类物质、类固醇激素的结合物、类十二烷酸以及甲状腺激素类[13]等;  外源性药物底物更为广泛,  包括不同类型的药物,  如多种他汀类药物、血管紧张素转化酶抑制剂 ( 如依那普利、替莫普利) 、血管紧张素II 受体拮抗剂 ( 如缬沙坦) 、内皮缩血管肽受体抑制剂 ( 如波生坦、阿曲生坦)、抗生素  ( 如青霉素G、利福平 )  以及抗肿瘤药物 (如伊立替康及代谢物SN38)[14]。OATP1B3的底物和OATP1B1有很大程度的重叠,  但也有一些底物只能被OATP1B3转运,  如内源性的胆囊收缩素[15]以及外源性药物多西他赛和紫杉醇[13, 16]。OATP2B1的内源性底物主要包括类固醇激素的硫酸结合物,  如脱氢表雄酮硫酸结合物、雌酚酮-3-硫酸结合物以及前列腺素E2等[17]。一些药物也能被OATP2B1转运,  如

他汀类的阿托伐他汀[18]、匹伐他汀[19]以及降糖药格列本脲[20]等。 

    由于肝脏中OATP 转运体均位于肝细胞血窦面上,  介导肝血流中的药物向肝细胞中的运输过程,  因此,  当其摄取功能被抑制或自身表达被诱导时,  底物药物向肝脏的摄取过程将分别变慢或变快,  从而导致肝脏清除过程被减弱或加强。目前已发现很多药物在体外实验中对OATP的摄取功能都有抑制作用,  其中以环孢素A、吉非贝齐以及利福平报道最多。在临床治疗中由OATP 转运体引起的药物− 药物相互作用也多有报道。在众多药物− 药物相互作用案例中,  同时使用OATP 抑制剂和他汀类药物而产生的肌肉毒性反应引起了较多关注[21 −23]。他汀类药物有一定的肌肉毒性,  对肌肉可产生损害甚至溶解的不良反应。

在临床使用过程中发现当与OATP抑制剂合用时,  由 于OATP功能被抑制,  影响了他汀类药物的肝脏摄取, 减慢其进入肝细胞进行代谢和排泄的速度,  进而导致药物在体循环内大量蓄积,  大大增加了引起肌肉毒性的风险;  同时由于他汀类药物的作用靶点为肝细胞内的3- 羟基-3-甲基戊二酰辅酶A 还原酶, OATP摄取功能的抑制还将导致他汀类药物治疗效果的降低。根据文献[14]总结,  同时使用环孢素可使辛伐他汀的AUC提高6～8 倍,  洛伐他汀提高5 ～20倍,  阿托伐他汀提高6 ～15倍,  氟伐他汀提高2 ～4 倍,  西立伐他汀提高约4 倍,  普伐他汀提高5～10倍,  瑞舒伐他汀提高5 ～10倍,  匹伐他汀提高约5 倍。尽管这其中辛伐他汀、洛伐他汀、阿托伐他汀以及西立伐他汀与环孢素的相互作用一部分可能是由环孢素对CYP3A4 酶的抑制作用造成的,  但对于几乎不被CYP3A4 代谢的瑞舒伐他汀、普伐他汀及匹伐他汀, 与环孢素的药物− 药物相互作用应主要是由OATP 转运体被抑制而引起的。除了环孢素,  同时服用吉非贝齐或利福平也能显著增加他汀类药物在体内的暴露。除他汀类药物外,  内皮缩血管肽受体抑制剂波生坦与OATP抑制剂的药物相互作用也有报道[24, 25],  同时, 波生坦和他汀类药物之间也有相互作用的报道[26]。 除药物外,  一些植物成分,  例如葡萄柚等水果中的呋喃香豆素类[27]以及黄酮类[28 −30]物质在体外都能

影响OATPs 转运体的功能,  具有潜在的食物− 药物相互作用的可能。目前在我国中药注射剂被广泛使用, 这些中药注射剂中很多都含有大量黄酮成分,  如含有黄芩苷的清开灵注射液、双黄连注射液、茵栀黄注射液,  含有槲皮素的刺五加注射液、红花注射液、田基黄注射液等。这些成分一旦经静脉注射进入体内, 将会以较高的浓度水平存在于循环系统中,  可能对肝脏转运体的功能产生影响,  并进一步改变同时使用的其他药物以及中药注射剂本身含有的其他成分的体内清除速率。因此,  在考虑中药注射剂安全性问题时,  应对转运体相关的药物− 药物相互作用给予充分的重视和关注。 除了因抑制或诱导而引起的药物− 药物相互作 用以及食物− 药物相互作用,  药物不良反应以及治疗无效等异常情况的发生还常常与转运体的基因多态性相关。OATP1B1、OATP1B3以及OATP2B1均具有明显的基因多态性,  可能改变底物药物体内处置过程,  并影响药物的疗效和毒性[31, 32]。在这三种转 

运体中OATP1B1的基因多态性研究最广泛,  目前已报道的OATP1B1单核苷酸多态性 (single nucleotide polymorphisms, SNPs)  已达到25个以上。研究发现等位基因SLCO1B1 c.521C 对OAPT1B1 的功能有  重要作用,  当其发生突变时OATP1B1的摄取活性将被降低,  从而导致其底物的血药浓度显著升高,  如瑞格列奈[33]以及多种他汀类药物[34 −36]。由于他汀类药物需要被摄取进入肝细胞才能发挥药理作用,  且过高的血药浓度将增加其导致肌肉毒性的风险,  因此, OATP1B1的基因多态性对他汀类药物的治疗效果和毒性都有很大影响。突变C521T 在非洲人中的发生率较低 (1%～2%)[14],  而在欧美白人和中国人[37]

中的发生率均较高 (10% ～20%)。因此,  在临床使用他汀类药物以及瑞格列奈等降糖药时,  应关注患者由基因多态性导致的个体差异,  以尽量避免可能发生的毒副反应,  如肌肉溶解或低血糖。 

2.2   有机阴离子转运体 (OATs)    目前发现在肝脏中表达的OAT 转运体有两种,  即OAT2 (SLC22A7) 和OAT7 (SLC22A9)。它们均分布于肝脏血窦侧肝细胞膜上,  除肝脏外, OAT2 在其他组织如肾脏中也有较低水平的表达[38]。 与OATP 转运体相比, OAT2 的底物一般为分子量相对较小、具有亲水性的有机阴离子。其内源性底物主要包括一些环化核苷酸、胆汁酸、局部激素 ( 如前列腺素F2 α)  以及类固醇激素硫酸结合物 ( 如雌酚酮-3-硫酸结合物)  等[38]。药物中, OAT2 对抗生素类的红霉素[39]、抗病毒药齐多夫定[40]、抗肿瘤药5- 氟尿嘧啶和紫杉醇[41],  以及一些非甾体抗炎药[42]也有较强的亲和力。在众多底物中,  前列腺素F2 α 因和OAT2的亲和力最强而常被作为转运实验中的探针底物使用。OAT7 的相关研究比OAT2 要少一些,  已知的底物范围也相对局限。OAT7对雌酚酮-3-硫酸结合物和脱氢表雄酮硫酸结合物有较高的亲和力,  另外还有一些内源性物质和药物的硫酸结合物对其有抑制作用[38]。 

    与OATP 转运体相似,  肝脏中OAT 转运体也表

达于肝细胞血窦面上而介导药物从血液向肝细胞的运输,  然而,  一般认为OATP 转运体在有机阴离子药物的肝摄取过程中更具有主导作用[43]。目前很少有关于肝脏OAT 转运体导致的药物− 药物相互作用的报道。 

2.3   有机阳离子转运体 (OCTs)    目前在肝脏中仅发现一种有机阳离子转运体,  即OCT1 (SLC22A1)。在人的肝脏中, OCT1 主要表达于肝细胞的血窦面, 介导多种阳离子药物从血液向肝细胞的转运过程。除肝脏外,  也有关于OCT1 在小肠、肾脏以及肺中表达的报道[44]。 

   OCT1 的底物一般为带有一个或两个正电荷的离子,  分子量多小于500 Da 。内源性底物包括单胺类的神经递质、神经调质以及其他一些物质如胆碱、肌酸酐等[45];  药物底物则包括一些抗肿瘤的铂类化合物[46],  组胺H2 受体拮抗剂如西咪替丁[47],  抗病毒药物如阿昔洛韦、更昔洛韦、拉米夫定、扎西他滨[48]以及降糖药二甲双胍[49]等。 

相比于肝脏清除, OCT 家族转运体在肾清除过程中的作用似乎更受关注,  因而由肝脏OCT1引起的体内药物− 药物相互作用的报道较少。体外数据表明, HIV 蛋白酶抑制剂能强烈抑制OCT1 的摄取,  有与OCT1 的底物发生药物− 药物相互作用的可能性[50]; 另有报道称降糖药瑞格列奈和罗格列酮也对 OCT1的摄取有抑制作用[51]。 

OCT1 的基因多态性研究中已发现了多个SNPs, 且其频率分布存在显著的种族差异。体外实验表明OCT1 的某些SNPs 与其转运活性减弱或增加有关, 但目前OCT1 基因多态性与其表型之间的关系还不清楚,  哪些SNPs对转运功能的影响更大也仍需要进一步的研究证明[52]。 

2.4   钠离子/牛磺胆酸共转运多肽  (NTCP, SLC10A1)   

NTCP 表达于肝脏中血窦侧肝细胞膜上,  主要负责结合型和游离型胆汁盐从血液向肝细胞中的转运,  这种转运过程需要钠离子的参与。除胆汁盐外, NTCP还有一些其他类型的内源性底物,  如二氢表雄酮硫酸结合物以及雌酚酮-3-硫酸结合物。而舒林酸[53]和瑞舒伐他汀[54]则是较少见的NTCP 的药物底物。

 目前结果表明, NTCP 的底物主要是内源性物质, 对药物处置过程的影响并不显著,  然而其对胆汁盐在体内的调控却起着非常重要的作用。因此,  可能影响NTCP 功能的药物也要给予充分的重视,  以避免由于药物引起的体内胆汁盐水平的失调。 

3   肝脏外排转运体 

    肝脏中外排转运体包括表达于血窦侧的MRP3、MRP4、  MRP6以及OST α-OSTβ ,   和胆小管侧的P-gp 、MRP2、BCRP、BSEP以及MATE1。 

3.1  P -糖蛋白  (P-gp, ABCB1)   P-gp 又称多药耐药性蛋白MDR1 (multidrug resistance protein 1), 在体内分布广泛,  不仅在肝脏的胆小管面上,  在肾小管、小肠、胎盘以及大脑毛细血管上皮细胞的腔膜侧也有较高水平的表达。

    P-gp 的底物范围很广,  能将在结构和化学性质上相差很远的多种化合物阻挡在细胞之外。研究表明疏水性、具有芳香环结构或叔胺基团的化合物更倾向于与P-gp 发生作用,  然而并没有发现高度保守的结构特点[55]。另外, P-gp 的底物、抑制剂及诱导剂均与CYP3A4 酶有很大程度的重叠,  两者在底物药物的处置过程中相互协同作用[56, 57]。典型的 P-gp 底物包括: 地高辛、茚地那韦、长春花碱、紫杉醇、非索非那定、奎宁、拓扑替康、洛哌丁胺、伊马替尼、秋水仙碱、多柔比星、钙黄绿素-AM 以及罗丹明123 等;  常用的抑制剂包括利托那韦、酮康唑、环孢素、维拉帕米、红霉素、奎宁、PSC833、GF918120以及LY335979;  而诱导剂有利福平和金丝桃素等[58]。 

尽管P-gp 在体内不同组织均有广泛的分布,  但它的作用均表现为降低底物药物在体内的暴露量, 不管是通过阻碍吸收还是加速排泄。因此,  当体内P-gp 的功能被抑制时,  药物的血药浓度将提高;  相 反,  当P-gp 的表达被诱导时,  血药浓度将降低。在肝脏中, P-gp 的主要作用是介导底物药物的胆汁排泄, 因此,  肝脏P-gp 功能的改变可能会对药物的胆汁排泄过程产生影响。目前,  与P-gp 相关的药物− 药物相互作用已有较详细的总结[59, 60]。然而,  由于P-gp 与CYP3A4 的底物以及调节剂的范围都有很大程度的重叠,  当P-gp 的功能受到诱导或抑制的同时,  CYP3A4的功能也极有可能发生了相似变化,  从而难以区分底物药物血药浓度的变化究竟是由P-gp 还是CYP3A4引起的。有些研究试图通过比较体外实验中抑制剂对两者的IC50来判断药物− 药物相互作用中的主要贡献者[61],  然而,  由于不同组织 ( 如肠道和肝脏)  之间的P-gp 和CYP3A4 又有着复杂的关联,  很难用简单的方法对药物− 药物相互作用中各自的贡献进行量化[62]。

关于P-gp 基因多态性的研究非常广泛,  目前已发现100 个以上的P-gp 基因的SNPs[2],  其中对突变基因C3435T的研究较集中。研究发现C3435T对P-gp的表达和功能都有显著影响,  并能进一步改变P-gp底物的药动学特点[63, 64]以及一些抗癌药物的疗效[65]。然而,  其他SNPs对转运体功能以及药物体内ADME过程的影响仍有待进一步研究。 

3.2    乳癌耐性蛋白 (BCRP, ABCG2)   BCRP 最初是在长期暴露于抗癌药物多柔比星和维拉帕米中的肿瘤细胞中发现的,  然而,  除了肿瘤细胞外, BCRP在体内多种正常组织包括小肠、肝脏、胎盘以及血脑屏障中也有广泛分布,  在药物的吸收、分布与排泄过程中发挥作用。在肝脏中, BCRP 表达于肝细胞的胆小管侧,  介导药物从肝脏向胆汁中的分泌[66]。 

    BCRP 的底物谱中有很大一部分是抗肿瘤药物, 例如米托蒽醌、甲氨蝶呤以及多种喜树碱衍生物等。除此之外, BCRP 的底物还包括抗病毒药物如阿昔洛韦、拉米夫定、齐多夫定等,  他汀类药物如阿托伐他汀、西立伐他汀、匹伐他汀等,  抗生素类药物如环丙沙星等,  以及某些钙离子通道拮抗剂。BCRP 也能介导一些内源性物质的运输,  例如类固醇激素的硫酸或葡萄糖醛酸结合物。烟曲霉素C 是第一个被全面研究的BCRP 高效抑制剂,  随后,  其结构类似物如Ko134 等被陆续合成、开发并作为BCRP 特异性抑制剂使用。一些抗肿瘤药本身是BCRP 的底物同时也是其抑制剂,  如酪氨酸激酶抑制剂吉非替尼、伊马替尼及厄洛替尼等。另外,  一些人参皂苷代谢物和黄酮类化合物如槲皮素、橙皮素及大豆苷元等也对 BCRP有抑制作用[67]。目前,  由BCRP 引起的体内药物− 药物相互作用的报道主要集中在肠道吸收以及如何利用BCRP 抑制剂提高抗肿瘤药物的疗效方面,  由于药物作用而影响BCRP 介导的其他药物的胆汁排泄的报道很少。 

    目前ABCG2基因已发现有40多个SNPs,  其中关于C421A 的报道最多。研究发现, C421A 能影   响BCRP 的蛋白表达和转运功能[68],  并可对药动学产生影响[69]。C421A 在人群中的发生频率存在显著的种族差异, A 等位基因的发生频率在中国人中高达29.0% ～34.2%, 日本人群为30.4% ～35.5%, 高加索人群为8.7%～11.9%, 非洲人群仅为0.9%～5.3%[70]。 

3.3   多药耐药性相关蛋白 2 (MRP2, ABCC2)   MRP2 (multi-resistance associated protein 2)  是ABCC 外排转运体家族中的一员,  与MRP1 有着较高的同源性和功能特点。MRP2最早发现于大鼠和人肝细胞的胆小管面,  之后,  陆续在肾脏、小肠、结肠、胆囊、支气管以及胎盘中被发现。在不同组织中, MRP2 均存在于细胞的腔膜侧,  协助底物从组织向外的排泄过程[71]。 MRP2有较宽的内源性和外源性的底物谱,  并主要集中于结合型的有机阴离子,  如内源性底物胆红素的葡糖醛酸结合物、类固醇激素的葡糖醛酸或硫 酸结合物,  以及外源性药物的II 相代谢物[71]。一些 抗肿瘤药物也能被MRP2转运,  如长春花碱、长春新碱、甲氨蝶呤以及顺铂[72],  但有些研究表明这些药物的转运需要谷胱甘肽的参与才能发生[73]。MRP2 在 内源性代谢物的胆汁排泄中起着非常重要的作用, 某些人体内的MRP2 基因发生突变,  导致体内胆红素在肝细胞中发生代谢后不能正常地通过MRP2 转运至胆汁中,  而只能通过位于肝细胞血窦侧的MRP3返回血中,  最终引起结合型高胆红素血症,  这种现象被称作Dubin-Johnson综合征 (DJ 综合征)[74]。 

    ABCC2基因多态性研究多集中在DJ综合征。对DJ综合征病人肝脏的免疫组化分析发现,  很多SNPs都能通过影响MRP2 蛋白的合成和阻碍其功能发挥而影响MRP2的作用[75 −77]。不同的基因变异对MRP2转运功能的影响不同,  而分别导致轻度或良性的DJ综合征[2]。 

结语 

    肝脏中的摄取和外排转运体在药物的肝脏清除中均发挥着十分重要的作用。它们与肝脏代谢酶相互配合加速药物的体内清除,  一方面,  摄取转运体能加速药物进入肝细胞的过程,  使其与代谢酶充分作用并进行代谢转化,  另一方面,  原形药物的II 相结合物更容易成为外排转运体的底物而通过胆汁排出。在这一系列过程中,  改变任何一个因素都会影响到肝脏的总清除率。由肝脏转运体而引起的药物− 药物相互作用不仅能诱发药物的毒副作用,  还可能导致体内内源性代谢物的失衡,  产生较为严重的后果。因此, 在新药研发的过程中,  在关注代谢酶引起的药物− 药物相互作用的同时,  也需要关注药物与肝脏转运体的相互作用,  以尽量减少临床使用过程中由于药物−药物相互作用而导致的不良反应。另外,  由于转运体的基因多态性可使药物在疗效和毒副作用方面产生显著的个体差异,  因此在新药发现阶段应尽量避免药物的清除过程仅取决于一种转运体的作用。 

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