白藜芦醇对人体P450酶活性影响及与降压药物相互作用的研究

发布时间：2016-11-28 11:33

本文关键词：白藜芦醇对人体P450酶活性影响及与降压药物相互作用的研究，由笔耕文化传播整理发布。

《中南大学》 2014年

白藜芦醇对人体P450酶活性影响及与降压药物相互作用的研究

陆瑶

【摘要】：白藜芦醇是红酒能抗动脉粥样硬化症和冠心病的重要成分。近年来的研究证实,白藜芦醇可通过激活SIRT-1下调P53蛋白的表达抑制细胞凋亡；并上调过氧化物酶体增殖物受体Y共激活因子1α(PGC-1α)增加线粒体合成,减少葡萄糖吸收,增加基础代谢率并改善线粒体功能。因此,白藜芦醇能有效改善代谢综合征、心血管疾病、线粒体功能紊乱和神经系统疾病。临床上逐渐开始利用白藜芦醇来预防和缓解心血管疾病,美国已把白藜芦醇作为膳食补充剂,日本也将白藜芦醇作为食品添加剂,在中国添加白藜芦醇的保健品也逐渐上市。心血管疾病发病率日趋升高,白藜芦醇在心血管保护和疾病的预防、缓解方面的应用越来越广泛,然而基础实验结果提示,白藜芦醇可在老鼠体内及cDNA等层面改变CYP1A2、CYP3A家族的酶活性,因此明确白藜芦醇对细胞色素酶的影响对两药联用时心血管药物的药动学和药效学的相互作用愈发重要。细胞色素酶P450系是存在于肝脏微粒体的混合功能酶系,绝大多数药物都要经过其代谢。当细胞色素酶P450酶系统CYP与各种外源性物质接触时易发生诱导或抑制反应,细胞色素酶P450活性的改变,引起体内药物药代动力学的改变,从而导致药效的变化,研究药物对P450酶系活性的诱导和抑制作用,对于临床用药有着重大的意义。因此揭示白藜芦醇常见的细胞色素酶家族的作用,对于白藜芦醇和其他药物联用的影响有着重要意义。本研究提出的核心假说：白藜芦醇可改变人细胞色素酶P450酶CYP1A2、CYP3A4的活性。高血压是导致心血管疾病死亡率的主要原因,它是心血管疾病主要危险因素,也是慢性肾病的起因之一。高血压病人在服用各类降压药物的同时,可同时联用白藜芦醇改善血管状况,延缓高血压疾病进程。而白藜芦醇对代谢降压药物的P450酶活性有影响,导致两药联用时其改变降压药物代谢,进而导致疗效及副作用的改变。明确白藜芦醇与降压药物联用时降压药物药动学的变化,对于两药联用的安全性和有效性有着重大意义。常见的降压药物包括氯沙坦和氨氯地平。氯沙坦是一类血管紧张素Ⅱ受体抑制剂,由CYP2D6酶系特异性代谢；氨氯地平是高血压患者常用的药物之一,为长效二氢吡啶类钙拮抗剂,主要由CYP3A代谢,当CYP2D6酶活性或CYP3A酶活性改变时,可引起氯沙坦或氨氯地平药动学的改变,进而影响其药物疗效甚至可能引起严重的副作用。因此,明确白藜芦醇对相关常用的降压药物代谢的影响,可为高血压患者同时服用白藜芦醇及降压药物时增加药物疗效减小副作用提供依据。研究目的： 1.通过模型预测白藜芦醇对人细胞色素酶P450各主要亚型活性影响的概率； 2.明确白藜芦醇对人细胞色素酶P450各亚型CYP1A2、 CYP2D6、CYP2C9、CYP2C19、CYP3A4活性的影响； 3.探讨白藜芦醇对降压药物氨氯地平和氯沙坦代谢的影响。研究方法： 1.利用ADMET数据库搜集所有关于化合物与细胞色素酶P450各亚型酶活性影响的研究,分别建立基于化合物SMILES式的各亚型活性相关预测模型；将白藜芦醇的SMILES式输入各模型后,预测白藜芦醇对各亚型酶活性影响的概率； 2.采用"cocktail"法,将26名年龄在18-30岁之间健康男性受试者随机分为试验组和安慰剂组,连续服用白藜芦醇或安慰剂1g,连续14天,通过比较两组血药浓度改变和药物代谢率,根据其统计学指标的差异来判断细胞色素酶亚型活性的改变； 3.在上组试验的基础上,在受试者连续服用白藜芦醇第八天早上服用白藜芦醇后采其血样并检测血液中白藜芦醇浓度,明确白藜芦醇达到稳态后在体内的药动学情况； 4.采用自身对照的研究方法,入选健康受试者13名,在试验前服用5mg氨氯地平,经过五天洗脱期后连续服用白藜芦醇1g/天,14天后再次服用氨氯地平5mg,比较前后两次氨氯地平药动学参数,明确白藜芦醇对氨氯地平药物代谢的影响；利用第二章的数据进一步分析白藜芦醇对氯沙坦代谢的影响。研究结果： 1.预测模型结果提示,白藜芦醇对CYP1A2有影响的概率,最大为91.06%；对CYP2C19有影响的概率为80.52%；对CYP3A4和CYP2C9有影响的概率较小(75.39%、70.68%)；对CYP2D6没有影响,概率为92.26%； 2.白藜芦醇组CYP1A2的探针药物咖啡因AUC0-12; AUC0-∞;Cmax分别增加32.10%(P0.001)、71.52%(P0.001)、20.62%(P=0.004),Ti/2显著增加(P=0.002)；与对照组相比,受试者尿液中CYP2C9探针药物右美沙芬与其代谢产物去甲右美沙芬比率(DTM/DT)的比率增加了79.91%(P=0.003),CYP2D6探针药物氯沙坦与其代谢产物E-3174的比率(losartan/E-3174)增加了531.34%(P0.001); CYP2C19和CYP3A4的探针药物奥美拉唑和咪达唑仑的药动学参数均无明显改变； 3.白藜芦醇稳态时在体内曲线下面积AUC0-12h是496.68ug/L*h,平均AUC0-∞是521.79ug/L*h、药峰浓度Cmax为351.22ug/L、半衰期T1/22是3.31小时、达峰时间Tmax为0.562小时、口服清除率CL/z为2281.37L/h; 4.服用14天白藜芦醇前后氨氯地平药动学参数无明显差异；与未服用白藜芦醇组相比,试验组氯沙坦的8小时代谢比率增高。研究结论 1.白藜芦醇能抑制人体细胞色素酶CYP1A2、CYP2C9、CYP2D6,对CYP2C19、CYP3A4的活性没有显著改变； 2.模型预测结果与临床试验结果一致性较高,可为化合物对细胞色素酶活性影响的研究提供一定的参考依据； 3.白藜芦醇对氨氯地平的药动学无明显影响,但能显著增加氯沙坦的代谢率。

【关键词】：
【学位授予单位】：中南大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2014
【分类号】：R966
【目录】：

下载全文更多同类文献

CAJ全文下载

(如何获取全文？欢迎：购买知网充值卡、在线充值、在线咨询)

CAJViewer阅读器支持CAJ、PDF文件格式

【参考文献】

中国期刊全文数据库前7条

1 李雪;宋卉;;反式白藜芦醇及反式白藜芦醇苷对大鼠肝微粒体蛋白质及细胞色素P450的影响[J];汕头大学医学院学报;2008年03期

2 杨柳;;白酒产业发展循环经济的理论与实证研究[J];软科学;2008年02期

3 陈根;王爱玲;;左旋氨氯地平的临床治疗进展[J];安徽医科大学学报;2011年07期

4 李晓宇;刘皋林;;CYP450酶特性及其应用研究进展[J];中国临床药理学与治疗学;2008年08期

5 金科涛;王宇光;徐彭;高月;;HPLC测定大鼠肝微粒体P450活性方法学研究进展[J];药物分析杂志;2006年03期

6 郭海方;邹晓丽;许卉;刘珂;;丹参酚酸A对大鼠肝微粒体细胞色素P450酶系的影响[J];中国中药杂志;2010年03期

7 陈易彬;孙宝祥;陈佳希;;虎杖中白藜芦醇的稳定性研究[J];中药材;2007年07期

【共引文献】

中国期刊全文数据库前10条

1 卜明华;郑咏秋;张颖;李利群;刘建勋;刘东春;;参麦注射液和注射用血塞通对大鼠肝脏及肠道药物代谢酶CYP450的影响[J];中国临床药理学杂志;2012年01期

2 王康蕊;严相平;谢浩;;HPLC法测定缬沙坦氨氯地平片含量[J];安徽医药;2012年10期

3 王二豪;郭延垒;张有金;石亮;张远冬;王应雄;杨竹;于超;;HPLC-RF测定小鼠肝微粒体中CYP2A5的酶活性[J];中国临床药理学杂志;2013年09期

4 礼嵩;唐原君;何菁宇;叶晓岚;杨鹏;李伟;范国荣;;注射用盐酸头孢他美对大鼠肝微粒体CYP1A2、CYP3A4和CYP2E1活性的影响[J];第二军医大学学报;2013年11期

5 张远冬;刘学庆;郭延垒;张有金;石亮;王二豪;于超;;大鼠肝微粒体法评价20种中药有效成分对CYP2C9酶的作用[J];第三军医大学学报;2013年24期

6 礼嵩;倪海涛;盛夏;唐守艳;陆雯静;程春燕;李伟;范国荣;孙颖浩;;基于多级质谱裂解规律结合SD大鼠在体肠襻给药模型研究西地那非经肠吸收与代谢特性[J];第二军医大学学报;2014年01期

7 石亮;张远冬;王二豪;惠俊敏;郭延垒;于超;;没食子酸及其氧化产物对大鼠肝微粒体CYP3A的抑制效应[J];第三军医大学学报;2014年02期

8 贾文洁;秦斌;;左旋氨氯地平的临床药理及应用分析[J];中国医药科学;2014年21期

9 李文红;白春霞;;宜宾白酒业发展循环经济的对策与建议[J];技术与市场;2010年05期

10 胡红芳;杨丽丽;李晓芳;高志贤;程义勇;;恩诺沙星对鸡细胞色素P450 1A5表达的影响[J];解放军预防医学杂志;2009年03期

中国博士学位论文全文数据库前4条

1 胡红芳;恩诺沙星对鸡细胞色素P450酶系的影响[D];中国人民解放军军事医学科学院;2009年

2 柴智;逍遥散对雷公藤致大鼠肝毒性的保护作用及其机制研究[D];湖北中医药大学;2012年

3 吴翠霞;白藜芦醇及其衍生物的抑菌活性及对番茄早疫病菌的作用机理研究[D];山东农业大学;2012年

4 李在建;米诺环素在鲤、氧阿苯达唑在鲫体内的代谢研究暨鲤CYP450的初步研究[D];华中农业大学;2013年

中国硕士学位论文全文数据库前10条

1 王露;龙胆苦苷对人肝细胞色素CYP450酶的影响[D];西北大学;2011年

2 孙坤;青蒿素类抗疟药与药物代谢酶相互作用研究[D];山西医科大学;2011年

3 简暾昱;五种滇产中药主要药效成分及灯盏花素注射液对大鼠CYP1A2体内外抑制活性研究[D];昆明医学院;2011年

4 段俊敏;细胞色素P450酶活性分析及抑制机理研究[D];湖南师范大学;2011年

5 徐永红;肝再生增强因子，细胞色素P450与HepG2在体外耐药的关系[D];重庆医科大学;2011年

6 侯亚景;我国白酒产业集聚与产业链的优化研究[D];天津理工大学;2011年

7 李聚仓;六种6，，7-呋喃香豆素对大鼠肝微粒体CYP2C9和2C19活性的影响[D];泰山医学院;2011年

8 高颖;载脂蛋白B对脂肪肝体外模型的调控研究[D];河北农业大学;2009年

9 李思颖;HPLC测定胆固醇代谢酶（CYP7A1）活性方法学的建立[D];山东大学;2010年

10 刘佳;金顶侧耳质量评价方法及对环磷酰胺致小鼠肝毒性影响的研究[D];延边大学;2010年

【二级参考文献】

中国期刊全文数据库前10条

1 樊寿根;何华伟;刘庆华;金叶;;缬沙坦和左旋氨氯地平联用对老年高血压患者尿微量清蛋白的影响[J];重庆医学;2010年08期

2 李艳茹,崔丽,王秀玲,崔新明;左旋氨氯地平对急性心梗犬心肌细胞线粒体的影响[J];电子显微学报;2004年04期

3 卢爱华,舒焱,周宏灏;细胞色素氧化酶CYP2C9的研究进展[J];中国临床药理学杂志;2000年05期

4 伍忠銮,谢红光,周宏灏;细胞色素 P450 2E1 的研究进展[J];中国临床药理学杂志;1997年01期

5 程春雷,游雪甫;细胞色素P4503A研究进展[J];国外医药(抗生素分册);2004年03期

6 周国海,于华忠,李国章,曹庸,饶力群,龙维珍,唐忠海;TLC法测定虎杖中白藜芦醇的含量[J];湖南林业科技;2005年03期

7 程江涛;;左旋氨氯地平治疗原发性高血压动态血压观察[J];医药论坛杂志;2006年10期

8 曹庸,于华忠,张敏,李国章,萧浪涛;HPLC法测定虎杖白藜芦醇的含量及其稳定性研究[J];林产化学与工业;2004年02期

9 郑银香;左旋氨氯地平治疗冠心病心绞痛临床观察[J];浙江临床医学;2003年10期

10 赵伟红,陈枢青;细胞色素P4502C19基因多态性的研究进展[J];宁波大学学报(理工版);2004年02期

中国硕士学位论文全文数据库前1条

1 俸灵林;虎杖的化学成分及其质量研究[D];沈阳药科大学;2003年

【相似文献】

中国期刊全文数据库前10条

1 赵爱玲,赵靖平;与氯氮平代谢有关的P450酶及其遗传多态性[J];四川精神卫生;2002年01期

2 侯娟;张天宝;;一种评价单个细胞内细胞色素P450酶活力的新方法[J];毒理学杂志;2007年04期

3 田雨;李玲;李丰宝;;邻苯二甲酸二丁酯和邻苯二甲酸二(2-乙基己基)酯联合染毒对雄性大鼠肝脏P450酶的影响[J];环境与健康杂志;2014年01期

4 乔靖怡;金若敏;姚广涛;周璐;甄滢滢;;山豆根致大鼠肝损伤对肝细胞色素P450酶的影响[J];中国实验方剂学杂志;2014年18期

5 肖成荣;王宇光;代方国;马增春;谭洪玲;高月;;甘草、芫花合用对大鼠肝脏细胞色素P450酶的影响[J];中国实验方剂学杂志;2006年12期

6 周建明;王宇光;陈志武;高月;;苦参、藜芦合用对大鼠肝P450酶活性及mRNA表达的调控作用[J];中国中药杂志;2010年14期

7 王宇光,高月,柴彪新,陈鹏,谭洪玲,赵永红,肖成荣,孙圆媛,朱力军;人参、藜芦合用对大鼠肝P450酶活性及mRNA表达的调控作用[J];中国中药杂志;2004年04期

8 刘荔;刘嵘;吴畅烜;许潇;张冬梅;谢林;刘晓东;;乳酸卡德沙星对大鼠肝P450酶活性的影响[J];中国药科大学学报;2007年02期

9 ;[J];;年期

10 ;[J];;年期

中国重要会议论文全文数据库前4条

1 刘惠君;田宝莲;熊明瑜;;除草剂及安全剂诱导下植物细胞色素P450酶的光谱分析[A];第五届全国环境化学大会摘要集[C];2009年

2 王宇光;高月;马增春;谭洪玲;肖成荣;赵永红;;人参与藜芦合用对大鼠肝P450酶活性及mRNA表达的调控作用[A];自主创新与持续增长第十一届中国科协年会论文集（3）[C];2009年

3 王宇光;高月;马增春;谭洪玲;肖成荣;赵永红;;人参与藜芦合用对大鼠肝P450酶活性及mRNA表达的调控作用[A];中医药中青年科技创新与成果展示论坛论文集[C];2009年

4 王宇光;高月;柴彪新;陈鹏;谭洪玲;赵永红;肖成荣;孙圆媛;朱力军;;人参与藜芦合用对大鼠肝P450酶活性及mRNA表达的调控作用[A];中医药优秀论文选（下）[C];2009年

中国硕士学位论文全文数据库前2条

1 张芳芳;山奈酚和槲皮素抑制细胞色素P450酶活性[D];浙江大学;2006年

2 武小燕;布洛芬、三氯生对黄颡鱼P450酶及抗氧化酶系的毒性效应[D];暨南大学;2013年