盐酸昂丹司琼膜剂研究

发布时间：2017-03-21 22:04

  本文关键词：盐酸昂丹司琼膜剂研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：接受化疗的癌症患者都存在不同程度的恶心和呕吐反应,长期剧烈的呕吐会影响患者生活质量。盐酸昂丹司琼是首个上市的高选择性5-羟色胺(5-HT3)受体拮抗剂,主要用于患者在癌症化疗及外科手术后恶心呕吐症状的预防及控制,可通过口服或肠道外给药。目前临床上使用的昂丹司琼剂型有片剂、注射剂、胶囊剂、糖浆等,通过口服或静脉注射给药,存在生物利用度低,给药频繁,卧床患者服药不便的缺点。高剂量静脉注射昂丹司琼可能会影响心脏电活动,使患者出现尖端扭转型室性心动过速。因此,开发新型给药系统,提高昂丹司琼的生物利用度,降低给药频率,提高患者用药顺应性,是目前昂丹司琼应用中待解决的问题。膜剂(films)是在20世纪60年代开始研究并应用的一种新型制剂,为药物溶解或均匀分散于成膜材料中制成的薄膜状固体制剂。膜剂具有生产工艺简单,使用方便,适应范围广,性能稳定的特点,临床应用日趋广泛。口腔速溶／速释膜剂于近几年有较大发展,其服用方便、易于携带的特点,使之具有较好的患者顺应性。口腔速溶膜剂不需要咀嚼和水溶,能在短时间内在口腔唾液溶解释放药物,经口腔黏膜吸收或随唾液吞咽入胃,起效快,并能一定程度上避免肝脏的首过效应,故可作为传统口服片剂、胶囊等的替代剂型,应用于小儿及吞咽困难的老年人或术后患者,已受到广泛关注。将药物与亲水性载体制备成固体分散体后,药物能以无定型非晶态或分子状态存在于固体分散体中,具有增加药物溶解度及溶出速率,提高生物利用度的优势。本论文结合速释固体分散体及膜剂的特点,以聚乙烯吡咯烷酮(PVP)为载体,结合溶剂浇铸法及固体分散技术制备了盐酸昂丹司琼膜剂,其中药物与载体材料在制剂中形成固体分散体,从而抑制药物结晶,提高溶出速率。舌下黏膜角质化程度低,对药物的通透性好,且具有丰富的毛细血管,药物能吸收进入体循环,因而可以避免药物在胃肠道破坏及肝脏的首过效应,提高生物利用度,故本文选择舌下黏膜粘附给药。本课题制备的盐酸昂丹司琼膜剂无需咀嚼及水送服,使用方便,又能在短时间内释放药物。舌下粘膜给药,能一定程度上避免肝脏首过效应,提高生物利用度,有利于减少给药剂量,降低用药频率,具有一定开发意义。本文的主要研究内容包括以下几部分：1.处方前研究首先,建立了盐酸昂丹司琼的高效液相含量测定方法；考察盐酸昂丹司琼在不同介质中的溶解度及油水分配系数；并对原辅料相容性进行了考察。结果表明,HPLC法体外测定盐酸昂丹司琼含量,专属性强,线性关系良好,精密度、准确度符合要求；盐酸昂丹司琼在pH 1.0盐酸溶液,pH 6.8磷酸盐缓冲液中的溶解度分别为7.35、1.02 mg·mL-1,满足释放度测定的漏槽条件,在胃液pH环境中,盐酸昂丹司琼水溶性增大；盐酸昂丹司琼在pH 1.0盐酸溶液,pH 6.8磷酸盐缓冲液中的油水分配系数(Log P)分别为-0.909,1.19,在唾液pH环境中,盐酸昂丹司琼脂溶性增大；影响因素实验及红外分析表明原辅料相容性良好。2.盐酸昂丹司琼膜剂处方优化以膜剂外观均匀度、膜剥脱性及耐折度为评价指标,评分法对成膜材料性质进行单因素考察,并以固体分散体技术筛选最优抑晶剂；采用差示扫描量热法(DSC)筛选形成固体分散体的最佳药物载体比例。采用X-射线衍射技术(XRD)进行鉴别,验证药物分散状态；评价固体分散体中药物的体外溶出度。结果表明,盐酸昂丹司琼与载体比例为1：1时形成共沉淀物；XRD图谱中未见晶体存在,药物以无定型非晶体状态存在于固体分散体中。体外溶出数据表明,药物与PVPK30形成的固体分散体具有最大溶出速率。综合单因素考察结果,通过正交实验得最优处方为：50%乙醇为溶剂,羟丙基甲基纤维素和黄原胶的比例为40：1、主药与聚乙烯吡咯烷酮比例为1：1、主药与聚乙二醇比例为3：4。3.盐酸昂丹司琼膜剂制备及质量研究结合溶剂浇铸法及固体分散法,制备盐酸昂丹司琼膜剂,并对其外观、物理性质、物相、含量、稳定性进行了综合评价。本文参照《中国药典》二部中片剂及膜剂的质量标准及文献资料,对膜剂的片重、厚度、表面pH及耐折度进行评价,并用FT-IR、XRD、DSC对膜剂进行物相评价。结果表明,膜剂外观为白色薄膜,色泽均一,无明显气泡及裂痕；平均重量为40-50 mg；平均厚度为60-70μm；平均表面pH为6.4-6.6；在0.1mol/L盐酸中1.5 min内能释放85%以上,在pH 6.8磷酸盐缓冲液中30 min内释放85%以上；含量均匀度检查符合2010版《中国药典》第二部附录X E含量均匀度检查项下规定。膜剂物相评价结果表明药物在膜剂中以无定型或分子状态存在。对自制的三批样品以铝塑真空包装,在40℃±2℃C,相对湿度75%士5%的条件进行6个月加速实验,其外观、释放度、含量、有关物质无明显变化,本品质量保持稳定。4.大鼠体内药物动力学研究采用蛋白沉淀法处理血浆,建立了液质联用(LC-MS/MS)技术测定大鼠血浆内盐酸昂丹司琼含量的方法,灵敏度高,符合生物样品分析测定的要求。考察了大鼠口服盐酸昂丹司琼溶液、舌上给予上市膜剂Zuplenz(?)及舌下给予制剂组后药物在体内的药动学特征。结果表明制剂组的药时曲线下面积AUC大于溶液灌胃组及上市制剂组,达峰时间Tmax更小,表明所制备的盐酸昂丹司琼膜剂一部分能经舌下黏膜吸收,降低肝脏首过效应,提高生物利用度,药物发挥作用速度更快。综上所述,本课题制备的盐酸昂丹司琼膜剂用于舌下黏膜给药,具有给药方便、吸收迅速、生物利用度高、稳定性好的特点。具有一定的开发前景。
【关键词】：盐酸昂丹司琼 膜剂 固体分散体 大鼠生物利用度
【学位授予单位】：山东大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2015
【分类号】：R943
【目录】：

• 中文摘要11-14
• ABSTRACT14-18
• 符号说明18-20
• 前言20-27
• 1. 盐酸昂丹司琼简介及应用现状20-21
• 2. 口腔黏膜给药特点21-22
• 3. 膜剂研究进展22-24
• 3.1. 膜剂特点及研究现状22-23
• 3.2. 膜剂处方组成及制备方法23-24
• 3.3. 膜剂质量评价方法24
• 4. 固体分散体简介24-25
• 5. 本课题设计思路及研究内容25-27
• 第一章. 盐酸昂丹司琼膜剂处方前研究27-38
• 一. 实验仪器与试剂27
• 二. 实验方法27-30
• 1. 盐酸昂丹司琼在不同介质中溶解度测定27-28
• 1.1 测定介质的配制27
• 1.2. 盐酸昂丹司琼在不同介质中的溶解度测定27-28
• 2. 盐酸昂丹司琼在不同介质中油水分配系数测定28
• 2.1 油水两相的预饱和28
• 2.2 摇瓶法测定油水分配系数28
• 3. 原辅料相容性试验28-29
• 3.1 影响因素试验29
• 3.2 傅里叶变换红外光谱分析29
• 4. 盐酸昂丹司琼体外含量测定方法的建立29-30
• 4.1. 溶液配制29
• 4.2. 色谱条件29-30
• 4.3. 方法专属性考察30
• 4.4 线性范围30
• 4.5 精密度与回收率30
• 4.6 检测限30
• 三. 结果与讨论30-37
• 四. 本章小结37-38
• 第二章 盐酸昂丹司琼膜剂处方优化38-55
• 一. 实验材料与仪器38
• 二. 实验方法38-43
• 1. 膜剂制备方法38
• 2. 膜剂处方单因素考察38-41
• 2.1 考察指标38-39
• 2.2 基本成膜材料种类及用量考察39-40
• 2.3 增塑剂种类及用量考察40
• 2.4 改性剂种类及用量考察40
• 2.5 抑晶剂种类及用量考察40-41
• 3. 处方优化41-42
• 4. 体外释放度测定方法学建立42-43
• 4.1 溶液配制42
• 4.2 色谱条件42
• 4.3 线性范围42-43
• 4.4 对照品溶液的稳定性43
• 4.5 样品溶液稳定性43
• 4.6 释放度测定方法回收率实验43
• 三. 实验结果与讨论43-54
• 四. 本章小结54-55
• 第三章. 盐酸昂丹司琼膜剂的制备及质量评价55-70
• 一. 实验材料与仪器55
• 二. 实验方法55-59
• 1. 盐酸昂丹司琼膜剂的制备55-56
• 2. 盐酸昂丹司琼膜剂的质量评价标准56-59
• 2.1 外观性状56-57
• 2.2 物理性质评价57
• 2.3 物相评价57-58
• 2.4 体外释放度实验58
• 2.5 膜剂含量均匀度测定58-59
• 2.6 有关物质检查59
• 2.7 盐酸昂丹司琼膜剂稳定性研究59
• 2.7.1 供试品信息59
• 2.7.2 考察项目59
• 2.7.3. 加速试验59
• 三. 实验结果与讨论59-69
• 四. 本章小结69-70
• 第四章. 盐酸昂丹司琼速释膜剂的药物动力学研究70-81
• 一. 实验材料与仪器70
• 二. 实验方法70-73
• 1. LC-MS/MS测定大鼠血浆中盐酸昂丹司琼含量的方法学建立70-72
• 1.1 溶液配制70
• 1.2 液相色谱分析条件70
• 1.3 质谱分析条件70-71
• 1.4 血浆样品处理71
• 1.5 专属性考察71
• 1.6 标准曲线的制备及定量下限71
• 1.7 精密度和准确度71
• 1.8 基质效应与回收率71-72
• 1.9 稳定性考察72
• 2. 药物动力学实验72-73
• 2.1 实验动物准备72
• 2.2 试验分组及设计72-73
• 2.3 血药浓度测定及药动学参数计算73
• 三. 实验结果及讨论73-80
• 四. 本章总结80-81
• 全文结论81-83
• 参考文献83-88
• 致谢88-89
• 攻读学位期间发表的学术论文89-90
• 学位论文评阅及答辩情况表90

【引证文献】

中国重要会议论文全文数据库 前1条

1 谢沐风;;如何采用多条溶出曲线“剖析”口服固体制剂内在品质[A];缓、控释给药系统研究、开发与注册申报及质量控制研讨会论文集[C];2012年

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本文编号：260366