细胞色素P450酶和抗癌药物代谢研究

发布时间：2017-03-24 15:04

  本文关键词：细胞色素P450酶和抗癌药物代谢研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：实验背景：细胞色素P450酶(CYP450)是参与代谢外源物和内源物最重要的酶系。新药与CYP450酶的相关性是药物安全性评价的重要组成部分。研究CYP450的功能和新化学实体的代谢，为安全有效的用药、个体化治疗、药物研发等提供科学的基础。CYP450的多态性增加了人群中疾病发生规律与药物治疗方案的复杂性。CYP450与其它活性药物代谢酶共同影响化合物在体内代谢消除过程。 研究内容：抗癌新药对甲基苯磺酰胺(PTS)和天然植物药槲皮素与CYP450活性之间的相关性。包括CYP450的代谢作用，药物的影响作用，酶抑制机理等。比较大鼠肝组织，正常人肝组织，肿瘤组织中CYP450代谢功能，CYP450同工酶活性，谷胱甘肽S-转移酶活性(GST)，黄素蛋白活性(FMO)，微粒体和胞浆蛋白含量等方面的区别。人肝正常组织和肿瘤组织，肿瘤组织间的酶活性差异。论文分五个实验部分，以肝微粒体中的CYP450酶和PTS代谢为重点并同时展开其它相关方面的研究。 研究方法：大鼠肝灌流，体外肝微粒体温孵，HPLC底物分析，抑制剂筛选 研究结果：研究发现CYP2C9，CYP2D6，CYP3A4和FMO共同参与代谢PTS。其中CYP3A酶是最主要的PTS代谢酶。CYP3A底物，抑制剂或诱导剂的使用对PTS的代谢都会有影响。PTS的I相代谢产物可能是羟基化产物。PTS代谢在实验条件和浓度范围内不影响CYP450酶的活性。人类肝肿瘤组织微粒体蛋白和胞浆蛋白比正常组织高，但是肿瘤组织CYP450活性个体变异大或有整体比正常组织CYP450活性减小的趋势。肿瘤组织FMO活性比正常组织下降。GST参与PTS体内消除过程。GST在胞浆中的活性大于微粒体中的活性。由于个体差异和疾病程度不同，肿瘤细织间药物代谢酶及各同工酶活性都存在较大差异。
【关键词】：细胞色素P450酶 对甲基苯磺酰胺 抑制剂 HPLC 大鼠肝灌流 体外微粒体温孵 谷胱甘肽S-转移酶
【学位授予单位】：中国协和医科大学
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2006
【分类号】：R96
【目录】：

• 中文摘要4-5
• ABSTRACT5-7
• 主要缩略语表7-12
• 绪论12-33
• 1 课题背景12-21
• 1.1 P450结构和分类12-13
• 1.2 CYP450生理功能13-14
• 1.3 活性的调节14-17
• 1.4 CYP450的多态性和药物遗传学17-20
• 1.5 CYP450与药学监护20-21
• 2 CYP450与癌症21-29
• 2.1 CYP450与肿瘤发生21-24
• 2.2 CYP450与抗癌药24-26
• 2.3 CYP450与癌症的基因治疗26-28
• 2.4 基于CYP450的癌症治疗研究进展28-29
• 3 参与药物在体内生物转化的其它蛋白29-31
• 3.1 CYP450与P-糖蛋白31
• 3.2 CYP450与Ⅱ相代谢酶31
• 4 小结31-33
• 第一部分 底物的液相分析方法33-40
• 中英文摘要33
• 第一章 底物的确定和结构33-35
• 1.1 试剂33
• 1.2 底物与标准代谢物结构33-35
• 第二章 HPLC色谱方法和方法学检验35-40
• 2.1 仪器35
• 2.2 一般步骤35
• 2.3 CYP1A235-36
• 2.4 CYP2E136
• 2.5 CYP2C936-37
• 2.6 CYP2D6和CYP3A437-38
• 2.7 讨论38-40
• 第二部分 PTS代谢与大鼠CYP450相关性40-65
• 中英文摘要40-41
• 第一章 大鼠原位肝灌流研究CYP450的作用41-48
• 1.1 材料42
• 1.2 方法和步骤42-43
• 1.3 实验结果43-46
• 1.4 讨论46-48
• 第二章 肝微粒体CYP450体外代谢研究48-55
• 2.1 材料48-49
• 2.2 方法和步骤49-51
• 2.3 实验结果51-53
• 2.4 讨论53-55
• 第三章 抑制剂的应用和同工酶的作用55-61
• 3.1 材料55
• 3.2 方法和步骤55-57
• 3.3 实验结果57-59
• 3.4 讨论59-61
• 第四章 PTS的影响作用61-65
• 4.1 材料61
• 4.2 方法和步骤61-62
• 4.3 实验结果62-63
• 4.4 讨论63-65
• 第三部分 PTS代谢与人类CYP450相关性65-76
• 中英文摘要65
• 第一章 PTS在微粒体中的代谢65-72
• 1.1 方法和步骤65-67
• 1.2 实验结果67-70
• 1.3 讨论70-72
• 第二章 人类正常肝组织和肝肿瘤组织CYP450同工酶活性差异的研究72-76
• 2.1 方法72
• 2.2 实验结果72-74
• 2.3 讨论74-76
• 第四部分 与CYP450相关的药物代谢酶与PTS代谢76-84
• 中英文摘要76-77
• 第一章 黄素蛋白的作用77-80
• 1.1 材料77
• 1.2 方法和步骤77-78
• 1.3 实验结果78-79
• 1.4 讨论79-80
• 第二章 Ⅱ相代谢酶谷胱甘肽S-转移酶的作用80-84
• 2.1 材料80-81
• 2.2 方法和步骤81
• 2.3 实验结果81-83
• 2.4 讨论83-84
• 第五部分 天然药物的CYP450影响作用84-95
• 中英文摘要84
• 第一章 对CYP450有影响的典型天然药物84-88
• 第二章 槲皮素的CYP450影响作用88-95
• 2.1 材料89-90
• 2.2 方法和步骤90-91
• 2.3 实验结果91-93
• 2.4 讨论93-95
• 结论95-97
• 参考文献97-107
• 攻读学位期间主要工作107-109
• 致谢109-110
• 附录110-141

【引证文献】

中国重要会议论文全文数据库 前1条

1 董凤;刘高峰;;细胞色素P450药物代谢研究方法的分析与评价[A];2010年中国药学大会暨第十届中国药师周论文集[C];2010年

中国硕士学位论文全文数据库 前3条

1 李颖;CYP2D6*14B酵母表达系统的构建、荧光药物筛选平台的建立和CYP2D6*10基因分型[D];西北大学;2010年

2 王媛媛;非酒精性脂肪肝和药物对小鼠CYP2A5表达的影响[D];东北农业大学;2010年

3 段俊敏;细胞色素P450酶活性分析及抑制机理研究[D];湖南师范大学;2011年

  本文关键词：细胞色素P450酶和抗癌药物代谢研究，，由笔耕文化传播整理发布。

本文编号：265757