六臂星型PLGA和两亲性六臂星型PLGA-PEG嵌段共聚物的合成、表征及用作药物载体的研究

发布时间：2017-03-24 21:02

  本文关键词：六臂星型PLGA和两亲性六臂星型PLGA-PEG嵌段共聚物的合成、表征及用作药物载体的研究，由笔耕文化传播整理发布。

【摘要】：近年来,聚乳酸聚乙醇酸(PLGA)由于低毒性、具有良好的生物相容性和生物降解性,己被FDA批准作为常用的药物载体之一。然而直链的PLGA在用作药物载体时仍然存在一定的不足,如很难引入大量的功能性基团,且在体内易被网状内皮系统识别并吞噬,而阻止了药物到达靶向部位,降低了药物的生物利用度。因此本研究聚焦于对PLGA的改性工作并对改性后的PLGA用作药物载体的可行性进行了初步探讨,具体内容分以下三个部分： 采用开环聚合法以乙交酯(GA)和混旋丙交酯(d,l-LA)为原料,肌醇为引发剂合成了六臂星型PLGA,再采用经典的DCC缩合法将双末端氨基的H2N-PEG-NH2以共价键的形式与六臂星型PLGA偶联得到两亲性星型PLGA-PEG嵌段共聚物。并通过核磁共振波谱、凝胶排阻色谱(GPC)等手段对两种材料进行了表征。核磁共振碳谱(13CNMR)的结果证明了聚合物的嵌段比例及其六臂结构,而核磁共振氢谱(1HNMR)的结果证明了六臂PLGA聚合物与双端氨基PEG的成功偶联。GPC结果显示聚合物分子量呈单峰分布,均一性好。 采用正交试验设计考察了六臂星型聚合物用作药物载体时,聚合物浓度、超声乳化时间、PVA浓度以及水油相比例对制备纳米粒子过程的影响,优化出PLGA紫杉醇纳米粒子的最佳制备条件。并对最佳制备条件进行了验证。测定了载药纳米粒子的形态、分布及其载药情况。比较了载紫杉醇六臂星型PLGA纳米粒子和载紫杉醇直链PLGA纳米粒子体外释放以及对于平滑肌细胞增殖抑制作用的差异。结果表明：六臂PLGA制备纳米粒子的最佳条件为：聚合物浓度30mg/mL,超声时间8min, PVA浓度为1%,水油相比例为1：3。载紫杉醇的六臂PLGA纳米粒子在体外释放时比直链PLGA表现出更缓慢持久的释放行为,对于平滑肌细胞也表现出了更为缓慢持久的抑制作用。 对于两亲性六臂星型PLGA-PEG,用分子芘稳态荧光法考察了聚合物的临界胶束浓度,用MTT法测定了聚合物材料的细胞生物相容性情况,并对载紫杉醇纳米胶束进行了形态学的表征,考察了载药胶束的稳定性,探讨了载药纳米胶束的体外释放特点及对平滑肌细胞的抑制作用。结果表明：两亲性星型聚合物材料具有较低的临界胶束浓度,体外细胞生物相容性好,载药纳米胶束稳定性好,体外释放缓慢持久,比六臂星型PLGA纳米粒子释药更加完全,且对平滑肌细胞也表现出缓慢持续的抑制作用。 综上所述：六臂星型PLGA和两亲性六臂星型PLGA-PEG都有望作为药物载体,在血管再狭窄的临床治疗发挥更大的作用。
【关键词】：星型PLGA 两亲性六臂星型PLGA-PEG 紫杉醇 临界胶束浓度
【学位授予单位】：北京协和医学院
【学位级别】：硕士
【学位授予年份】：2013
【分类号】：R914
【目录】：

• 中文摘要6-7
• ABSTRACT7-9
• 第一章 绪论9-24
• 1.1 聚乳酸聚羟基乙酸嵌段共聚物9
• 1.2 星型嵌段共聚物9-12
• 1.2.1 星型嵌段共聚物的合成技术路线11-12
• 1.3 两亲性嵌段共聚物用作胶束体系的研究12-17
• 1.3.1 胶束的形成机理、影响因素及理化性质12
• 1.3.2 影响胶束形成的主要因素12-13
• 1.3.3 胶束的理化性质13-15
• 1.3.4 纳米胶束在药学和生物医学领域的应用研究15-17
• 1.4 课题的提出17-18
• 参考文献18-24
• 第二章 六臂星型PLGA及其偶联双端氨基PEG的两亲性星型PLGA-PEG的合成与表征24-42
• 2.1 实验试剂与仪器24-25
• 2.2 试验方法25-29
• 2.2.1 6-s-PLGAx的合成25-27
• 2.2.2 6-s-PLGA-PEG的合成27-29
• 2.3 6-s-PLGAx与6-S-PLGAx-PEG的表征29-31
• 2.3.1 核磁共振波谱测定聚合物的嵌段结构29
• 2.3.2 星型多臂聚合物材料分子量的测定29-30
• 2.3.3 差示热量热分析(DSC)法30
• 2.3.4 双端氨基PEG的表征30-31
• 2.4 实验结果31-39
• 2.4.1 六臂星型PLGA的产率31-32
• 2.4.2 六臂星型聚合物及两亲性嵌段共聚物的表征结果32-39
• 2.5 讨论39
• 2.6 本章小结39
• 参考文献39-42
• 第三章 六臂星型PLGA用作药物载体的研究42-61
• 3.1 实验仪器和材料42-43
• 3.2 实验方法43-46
• 3.2.1 正交试验设计优化制备载六臂星型PLGA紫杉醇纳米粒子43
• 3.2.2 乳化溶剂挥发法制备纳米粒子43
• 3.2.3 紫杉醇纳米粒子的粒度分布测定43-44
• 3.2.4 紫杉醇纳米粒子包封率的测定44-45
• 3.2.5 紫杉醇纳米粒子的体外稳定性试验45
• 3.2.6 载紫杉醇纳米粒子的体外释放研究45
• 3.2.7 载紫杉醇纳米粒子对平滑肌细胞增殖的影响45-46
• 3.3 实验结果46-56
• 3.3.1 紫杉醇的标准曲线46-47
• 3.3.2 正交设计试验结果47-52
• 3.3.3 载紫杉醇PLGA纳米粒子的体外稳定性试验52-53
• 3.3.4 体外释放实验53-55
• 3.3.5 对平滑肌细胞增殖的抑制55-56
• 3.4 讨论56-57
• 3.5 本章小结57-58
• 参考文献58-61
• 第四章 两亲性六臂星型6-S-PLGAX-PEG用作药物载体的研究61-75
• 4.1 实验材料和仪器61-62
• 4.2 实验方法62-64
• 4.2.1 制备纳米粒子62
• 4.2.2 临界胶束浓度的测定62
• 4.2.3 纳米粒子的粒径及表面形态分析62-63
• 4.2.4 载紫杉醇纳米胶束的体外稳定性试验63
• 4.2.5 载药紫杉醇纳米胶束的体外释放行为63
• 4.2.6 细胞试验63-64
• 4.3 结果与讨论64-72
• 4.3.1 临界胶束浓度64-66
• 4.3.2 载紫杉醇的两亲性纳米胶束的粒径分布情况66-68
• 4.3.3 载紫杉醇PLGA纳米粒子的体外稳定性试验68-69
• 4.3.4 材料的细胞生物相容性分析69-70
• 4.3.5 载紫杉醇胶束的体外释放70
• 4.3.6 紫杉醇对平滑肌细胞增殖的抑制70-72
• 4.4 本章小结72
• 参考文献72-75
• 第五章 总结与展望75-77
• 附录77-78
• 个人简历78-79
• 致谢79

【参考文献】

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